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【分享】BMS VS 默沙东：PD-1明星药物Opdivo与Keytruda 的全球专利之战
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来自：生物探索美国百时美施贵宝有限公司(Bristol-Meyer-Squibbs Co.,)及其子公司E. R. Squibb & Sons, L.L.C于日在美国德拉瓦州联邦地方法院对美国默沙东公司(Merck Sharp & Dome；在美国及加拿大称为Merck & Co)发起专利侵权诉讼，控告默沙东于日获得美国FDA销售许可，用于治疗转移性黑色素瘤的新药Pembrolizumab(商标名：Keytruda(R))侵害US 9,073,994专利(‘994专利)。’994专利的专利权人为日本小野药品工业株式会社(Ono Pharmaceuticals Co., Ltd.)和京都大学教授本庶佑，而百时美施贵宝则拥有此专利权的独占实施许可。1.PD-1免疫疗法发展现况‘994专利是有关利用一种抗PD-1的单株抗体或人化抗体治疗黑色素瘤的方法，而PD-1则是T细胞表面的一种蛋白。在免疫应答的过程中，T细胞可和单核球、树突细胞等抗原呈递细胞(antigen presenting cell)结合，而当T细胞表面的PD-1蛋白和抗原呈递细胞结合后，就可作为免疫应答的「检查哨」，调控T细胞后续的活化，决定是否活化后续免疫应答，例如当PD-1被激活时，T细胞的活性就会被抑制使后续免疫应答不被活化。在某些种类的癌症细胞免疫应答中，T细胞表面的PD-1可和癌症细胞表面的PD-L1蛋白结合，使PD-1被激活，而造成T细胞的活性被抑制，因此T细胞就难以产生对癌症细胞的免疫应答，毒杀体内不正常的癌症细胞。在US ‘994专利中，抗PD-1的单株抗体能阻断PD-1和PD-L1蛋白的结合，使PD-1不被激活，让患者体内的T细胞自己发挥活性，毒杀癌症细胞。‘994专利的专利权人之一是日本京都大学的本庶佑教授，他领导的团队于1992年鉴定出PD-1基因，并且陆续在1999年到2002年间发表PD-1的免疫机转研究。2002年，本庶佑团队设计了一种抗PD-L1单株抗体，阻断小鼠体内的免疫抑制作用，且有效让小鼠身上的肿瘤变小。本庶佑教授团队、日本小野药品和美国生技公司Medarex随后共同合作开发抗PD-L1和抗PD-1的人用单株抗体，并于2006年6月以其中一种抗PD-1单株抗体─Nivolumab(商标名：Opdivo(R))申请美国FDA实验新药(Investigational New Drug)，并于同年开始针对复发及难治型固体肿瘤患者(非小细胞肺癌、大肠癌、黑色素瘤等)执行临床试验。2009年，Medarex被百时美施贵宝收购，Nivolumab的临床试验、知识产权与后续开发权利由百时美施贵宝所主导，Nivolumab在2014年12月得到美国FDA的上市许可。除美国外，Nivolumab的全球新药审批布局目前为止更包括欧盟和日本，且于2014年6月得到欧盟的药品上市许可，同年7月得到日本的药品上市许可。而同样以PD-1作为标的的单株抗体Pembrolizumab于2014年9月得到美国FDA的上市许可，Pembrolizumab是由Gregory Carven博士所带领的默沙东研发团队所研发，并由默沙东自行完成临床试验和上市审批。截至目前为止，其他针对PD-1免疫途径研发的新药包括有阿斯利康(AstraZeneca)主导研发的AMP-514、以色列CureTech的Pidilizumab和葛兰素史密(Glaxo Smith-Kline)的AMP-224；而针对PD-L1作为标的的新药则有阿斯利康的MEDI-4736、百时美施贵宝的BMS-936559、默克雪兰诺(EMD Serono)的MSB0010718C和罗氏(Roche)的MPDL3280A。表：以PD-1和PD-L1分子为标的的新药研发项目资料来源：赛恩倍吉知识产权代理公司生命科学团队汇整(2015)2.百时美施贵宝与默沙东的专利战承上所述，尽管抗PD-1的各种单株抗体新药直到2014年才陆续获得上市许可，不过默沙东与百时美施贵宝在PD-1免疫途径领域的全球知识产权战役早已在2011年从总部位于德国慕尼黑的欧洲专利局(EPO)一路延烧到美国德拉瓦州联邦地方法院。默沙东于2011年6月即已在欧洲专利局(EPO)针对日本小野药品在抗PD-1抗体领域的另一欧洲专利EP1537878(‘878专利)，「具有免疫增强效果的组成物」提出专利异议(Opposition)程序，于该行政程序中主张’878专利无效，’878专利和前述的’994专利属于同一个专利家族，其专利内容和’994专利相似。’878专利是有关一种抗PD-1抗体，其可以抑制PD-1分子产生的免疫抑制信号，如果该专利在异议程序中被欧洲专利局判定为无效，则将会影响到百时美施贵宝在欧洲销售Nivolumab市场份额与竞争。在默沙东向欧洲专利局提呈的异议中，默沙东主张：1) 和’878专利同一专利家族但申请日较早的日本专利JP(‘491专利，申请日为日)「可治疗癌症或慢性感染疾病的具免疫增强效果之组成物」与JP(‘846专利，申请日为日)「可治疗癌症或感染症的免疫增强物质」，和’878专利所揭露之单株抗体发明不同，因此’878专利无法以’491专利和’846专利的申请日作为国际优先权日；2) 由于’878专利原先之国际优先权日不适用，因此WO专利(‘875专利，公开日为日)可成为’878专利的前案，’875专利之专利权人为惠式药厂(Wyeth)和剑桥抗体科技有限公司(Cambridge Antibody Technology)，且’875专利可以预测’878专利全部权利要求，而另一前案WO 01/4557专利(‘557专利，公开日为日)之专利权人为丹纳─法伯癌症研究所(Dana Farber Cancer Institute, Inc.)和遗传学研究所(Genetics Institute, Inc.)，且’557专利也可预测’878专利全部权利要求，因此该专利缺乏新颖性(novelty)；3) 在’878专利的优先权日以前其他团队之研究成果若和前述的’875专利、’557专利组合，则可使’878专利全部权利要求缺乏创造性(inventive step)；4) ’878专利内容揭露不足，不能被所属技术领域的技术人员据以实施。根据上述理由，默沙东主张’878专利之专利权应被撤回。’878专利的专利权人小野药品在异议程序中一一反驳默沙东之异议，并主张：1) ’491专利、’846专利中已提及以PD-1为标的的抗体或分子，此为’878专利之技术特徵，因此’878专利适用于该国际优先权日；2) 因’878专利适用于该国际优先权日，所以默沙东所提出之’875专利无法做为’878专利之前案，而另一’557专利未能单独预测’878专利全部权利要求，因此’878专利具有新颖性；3) 若将其他研究团队所发表的研究成果和’875专利、’557专利组合，该些组合也未能使’878专利之权利要求失去创造性；4) ’878专利之专利内容已揭露足够细节，可被所属技术领域的技术人员据以实施。在考虑两者主张后，欧洲专利局认为’878专利符合欧洲专利公约(EPC)中对于国际优先权、新颖性、创造性和可据以实施之规定，因此于2014年6月撤回了默沙东的异议，判定’878专利有效。针对百时美施贵宝与小野药品的PD-1知识产权布局，默沙东接著于2014年5月在英国针对’878专利提起专利撤回(revocation)程序。作为回击，百时美施贵宝也随后主张默沙东的Pembrolizumab侵害’878专利，且于日在美国德拉瓦州联邦地方法院以’994专利对默沙东发起专利侵权诉讼。图：默沙东与百时美施贵宝、小野药品间的专利诉讼及专利异议或撤回程序（资料来源：欧洲专利局、美国德拉瓦州联邦地方法院）百时美施贵宝自发现PD-1免疫机转的本庶佑教授研发团队得到美国’994专利的独占实施许可，依此，若其他产学研单位未经百时美施贵宝的许可，在美国制造、使用、销售、许诺销售或进口由该专利方法直接获得的产品，则百时美施贵宝就可以对其主张专利权。例如：以被许可专利向其他竞争药企发起专利侵权诉讼，依此向默沙东等其他发展PD-1免疫途径新药的竞争者收取权利金。从默沙东的角度来看，虽然Pembrolizumab获得上市许可的时间较晚，但默沙东透过市场与专利调研、专利风险排查并结合于欧洲、英国与日本之专利法规专业，精确锁定与抗PD-1免疫机转高关联专利和其专利权人，主灵活运用相关行政程序─英国的专利撤回与欧洲专利局的专利异议，挑战高关联专利的有效性，为Pembrolizumab往后在市场发展设法博取更大营收利润，颇值亚洲药企参考，而战役输赢关键，端视企业是否具备处理跨国知识产权之专业、技能、方法与工具。3.新药开发的专利风险百时美施贵宝与默沙东之间的专利战，势必会成为诸多生技企业关注焦点。由于百时美施贵宝从本庶佑教授的PD-1基础研究团队得到上述专利的独占实施许可，因此在上述美国德拉瓦州联邦地方法院专利诉讼中，’994专利是否会被判定为无效，和默沙东产品Pembrolizumab是否侵权，将大幅影响各大药企PD-1与PD-L1免疫途径新药的未来市场与知识产权布局。PD-1免疫途径的专利大战方兴未艾，而百时美施贵宝与默沙东的攻防可为中国生技新药的国际化带来启示，中国生技公司的研发项目若要成功在国际市场上商品化，也可能如同默沙东的Pembrolizumab一般，在临床试验阶段就先面临其他竞争者的专利「地雷」构成之专利风险，影响其全球市场布局，甚至造成无法在特定目标国家或市场销售。进行新药研发的药企或生技公司应在研发的早期，利用专利调研了解其他竞争者的专利布局和技术脉络，并且辅以专利风险排查，锁定和自身研发项目相关之高关联专利，评估其专利风险；并由目标市场国家之专利法规程序、高关联专利各国专利家族的审查历程，拟定专利侵权诉讼应对策略，或提出专利无效程序之策略与其前案证据组合，针对专利地雷进行早期「扫雷」。如此，万一被高关联专利的专利权人控告侵权，即可快速制定专利风险因应方案，配合具有目标市场国家专利法规专业的服务机构，在当地司法或行政程序中反击，搏取有利的市场地位，将新药的营收利润增长至最大。
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xingtiao521 edited on
这个主题，非常好，收藏备用
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关于丁香园再立新功！施贵宝抗癌新药Opdivo成为第一个对肺癌有疗效的PD-1药物
制药巨头施贵宝公司在2015年可谓是迎来一个开门红。公司开发的抗癌免疫疗法药物nivolumab在上个月获批以Opdivo的商品名上市。2015年的第一个月Opdivo又传来佳音，在施贵宝公司进行的一项肺癌对比临床研究中，Opdivo又斩获新的积极研究数据。在这项有272名肺癌患者参与的临床研究中，研究人员将Opdivo的疗效与目前临床上的标准疗法多西紫杉醇进行对比研究，结果证明了这种药物在患者总体存活率上的明显优势，达到了此前研究人员预期的首要实验终点。
Opdivo是时下研究最为火爆的PD-1药物，PD-1是一种细胞周期检验点蛋白，它的失控导致肿瘤细胞能够逃避体内免疫监控。根据FDA上月作出的决定，Opdivo被批准用于治疗黑色素瘤。而在这一领域中类似的药物还有默沙东的Keytruda。此次施贵宝的临床研究结果使得Opdivo成为第一个对肺癌有疗效的PD-1药物。更重要的是，这一结果将帮助施贵宝公司在PD-1药物研究领域中领先起竞争对手一步。目前活跃在这一领域的医药公司包括了默沙东、罗氏和阿斯利康等生物医药巨头。
施贵宝公司透露，公司已经向FDA和欧盟医药管理部门提交了Opdivo治疗肺癌适应症的申请。当然，雄心勃勃的施贵宝公司自然不会仅仅满足于肺癌、黑色素瘤两种疾病。事实上，施贵宝公司目前正在进行超过35项Opdivo单独或联合其他药物治疗不同肿瘤类型的研究。根据分析人士预计，Opdivo未来的销售额最高将达到50亿美元之多。
最近几年兴起的癌症免疫疗法研究为人类征服癌症这一疾病带来了新的希望，几乎所有的生物医药巨头都纷纷在这一领域运筹帷幄，希望能够分享一块蛋糕。但是，究竟谁能成为这场技术革命中的最大赢家，目前尚未可知。
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全球瞩目：免疫疗法药物Opdivo抗癌大事记回顾！
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在第51届美国临床肿瘤学会年会上，PD-1/PD-L1免疫疗法成为了焦点。免疫疗法先驱Suzanne L.Topalian参与开发了BMS的PD-1抑制剂Opdivo（Nivolumab）。Opdivo作为最受瞩目的抗癌药物，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。
在今年第51届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，PD-1/PD-L1免疫疗法成为了最受瞩目的焦点。而癌症免疫疗法先驱Suzanne L.Topalian博士，也因其在PD-1和PD-L1免疫治疗研究的突出贡献，被授予“David A.Karnofsky Memorial Award”。她参与开发了现在赫赫有名的BMS的PD-1抑制剂Opdivo（Nivolumab）。
Opdivo与以往的抗癌药物大不相同，它可以阻断肿瘤躲避免疫系统的隐藏机制，帮助机体免疫系统对抗癌细胞。PD-1蛋白会阻断体内免疫系统对肿瘤细胞的攻击，而opdivo就是通过抑制细胞表面的 PD-1蛋白而起作用，被称为PD-1 抑制剂。
Opdivo作为最受瞩目的新一类抗癌药物，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，能够实质性地改善患者总生存期。
Opdivo抗癌之路大事记
★2014年12月：美国FDA加速批准Opdivo(nivolumab)用于治疗无法手术切除或已经出现转移且对其它药物无应答的晚期黑色素瘤患者。
★2015年3月：美国FDA扩展批准Opdivo用于治疗铂化疗后依然进展的转移性鳞状非小细胞肺癌。
★2015年9月：美国FDA授予Opdivo突破性治疗药物资格，用于潜在的晚期或转移性肾细胞癌（RCC）适应症。这一资格基于3期研究 CheckMate-025的结果，这项研究于2015年7月提前停止，因为独立数据监察委员会（DMC）进行的一项评估认为这项研究达到了其总生存期主要终点，证明与对照组相比，接受Opdivo治疗的患者有更好的总生存期。
★2015年10月：美国FDA批准Opdivo与Yervoy（伊匹单抗）合并用于BRAF V600野生型不可切除或转移性黑色素瘤患者治疗。此次宣布标志着首个也是唯一一个获FDA批准用于癌症的两联免疫肿瘤药物疗法。
★2015年10月：FDA批准Opdivo（nivolumab）用于治疗正在或已经接受铂化疗依然进展的晚期（转移性）非鳞状非小细胞肺癌（包括腺癌）。
Opdivo竞争对手——默克公司的Keytruda（pembrolizumab），另一个以PD-1/PD-L1为靶点的药物，已获得加速审批资格用于治疗非小细胞肺癌（NSCLS），特别是表达PD-L1的肿瘤患者。
Opdivo由总部在新泽西Princeton的Bristol-Myers Squibb公司上市。
作者：好医友（免费用药咨询：400-）
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喜讯！百时美PD-1免疫疗法Opdivo可用于头颈癌患者
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这项针对复发的或者铂类化疗药物难以治愈的转移性头颈部鳞状细胞癌的试验中Opdivo相比于研究者选取的治疗方案展示了更优越的总体生存期。
代号为CheckMate-141的Opdivo(nivolumab)用于头颈癌的关健性III期临床试验提前结束。
这项针对复发的或者铂类化疗药物难以治愈的转移性头颈部鳞状细胞癌的试验中Opdivo相比于研究者选取的治疗方案展示了更优越的总体生存期。
百时美施贵宝公司在日宣布其正在进行的一项评估Opdivo与研究者选取的相关治疗方案做对比的随机III期临床试验，针对复发或者铂类化疗药物难以治愈的转移性头颈部鳞状细胞癌，在独立数据监测委员会（DMC）对试验数据进行评估后做出试验已达主要终点的结论，使用Opdivo的受试患者显示出比控制对照组患者更为优越的总体生存期（OS），因此该试验提前结束。BMS公司期望尽早与相关权威监管机构分享试验数据。
“由CheckMate-141试验取得的结果，Opdivo向为头颈癌的患者提供一个潜在的治疗选择的目标更靠近，而头颈癌是一种治疗需求高度未得到满足，并且对治疗的选择也很有限的癌症，”BMS的副总裁，肿瘤研发部最高负责人Michael Giordano医生说道，“我们很期待将Opdivo的临床开发工作继续增进，尤其是在诸如头颈癌这样的难治癌症上。”
CheckMate-141试验的研究者们都已获悉试验提早结束的决定，同时BMS正努力保证那些适宜接受治疗的患者获得继续治疗或者开始使用Opdivo——作为BMS公司对患者承诺提供Opdivo治疗的一部分，也是描述Opdivo治疗可获长期生存率的特征。BMS公司会完成对CheckMate-141数据的最终全面评估，还将与研究者们共同合作在未来向公众呈现试验数据及出版相关科学文献。
关于CheckMate-141的信息 (NCT)
CheckMate -141是一项开放性，随机研究，针对既往接受过治疗，或者在原发、复发，转移的病情下正在接受或进行了铂类药物化疗6个月内出现疾病进展的头颈部鳞状细胞癌患者。该试验将361名患者按2：1的比例随机分配到：每2周按3mg/kg的量静脉注射Opdivo,或者研究者选择的治疗方案（西妥昔单抗/甲氨蝶呤/多西他赛）中，持续用药直至出现病情进展记录或者不可接受的毒性。试验的主要终点是总体生存期。次要终点包括主观应答率以及无进展生存期。
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