原发性胆汁性肝硬化 - 消化内科讨论版 - 爱爱医医学论坛
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原发性胆汁性肝硬化
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原发性胆汁性肝硬化Keith D.Lindor,
M. Eric Gershwin,
Raoul Poupon,
MarshallKaplan,
Nora V. Bergasa,
和E. Jenny Heathcote
本指南已被AASLD批准并代表了该协会的立场。前言这些建议提供的是由数据支持的处理原发性胆汁性肝硬化（PBC）的方法。它们是基于以下内容：（1）有关该论题最近已出版的全部文献的正式综述和分析（Medline搜索）；（2）美国内科医师协会的评估健康指南和设计实践指南手册1；（3）指南政策，包括AASLD有关实践指南开发和使用的政策及美国胃肠病学协会有关指南的政策声明2；和（4）作者在所设定题目方面的经验。出于为内科医师所用的目标，这些建议提供了首选的有关诊断、治疗和预防方面的方法。与诊疗标准相比，这些建议是有灵活性的，而前者是在任何情况下都必需遵守的固定的政策。特定的建议都是基于已出版的相关信息。为更全面标示支持这些建议的证据的质量，AASLD实践指南委员会要求对每一项建议都指定和报告一个证据的分级(表明利益对风险)和水平（评估强度或可信度）（表1自美国心脏病学学院和美国心脏实践指南协会3）表1.建议中所用的分级系统分类
　　　　　　　　　　描述Class I 　　有证据和/或普遍同意所提出诊断评估、步骤或治疗有利、有用和有效Class II 　　诊断评估、步骤或治疗的有用性/有效性方面证据不一致和/或意见有分歧Class IIa 　证据/意见偏向有用/有效Class IIb 　证据/意见不足以确定有用/有效Class III 　有证据和/或普遍同意所提出诊断评估、步骤或治疗无用/无效，有时可能有害证据水平　　　　　　　　　描述Level A 　资料源于多个随机化临床试验或meta分析Level B 　资料源于一个随机化临床试验或多个非随机化研究Level C 　仅有专家的共识意见、病例研究或诊疗标准PBC的病因学PBC通常被认为是一种典型的免疫性疾病，因为其有标志性的血清学标记抗线粒体抗体AMA及特异的胆管病理学。4，5PBC的病因学被认为是遗传素质和环境因素联合的结果。6虽然其遗传素质比较清楚，但主要组织相容复合体（MHC）的相关性变化不一。7已完成的几项大型流行病学研究显示与泌尿道感染、生殖激素的替代、指甲油、过去吸烟史和有毒废物弃置地及PBC动物模型中的外源性化学物质有关。8-10PBC一个重要且独特的特征是对肝内小胆管相关的高度的特异性。用线粒体自身抗原单克隆抗体染色小胆管显示胆管上皮细胞顶端面有浓染。11，12PBC的特征性血清学标记AMA是一个高度疾病特异性的自身抗体，见于90-95%的患者，而正常对照少于1%。13疾病特异性的抗线粒体应答的靶位是含有一个家族酶2-oxo-acid dehydrogenase复合体的所有膜，包括丙酮酸脱氢酶复合体（PDC-E2）、支链2-oxo-acid dehydrogenase复合体和2-酮戊二酸脱氢酶复合体。这些酶催化酮酸底物氧化脱羧，定位于线粒体内膜。14，15一项研究中，仅不到5%的PBC患者AMA阴性。16免疫荧光检测法及目前更为常用ELISA被用于AMA的检测。PBC患者肝脏和局部淋巴结中自体反应性PDC-E2特异性CD4 T细胞较血液中增加100倍到150倍，肝脏中浸润的自体反应性PDC-E2特异性CD8 T细胞较血液中增加10倍到15倍。这些数据强烈提示抗线粒体反应或者直接与病理学变化相关，或者与病因学侵害密切相关。17，18自然史PBC是一种慢性胆汁郁积性疾病，病程呈进行性，可延续数十年。不同患者之间进展的速度变化巨大。过去的十余年间，PBC诊断和处理方面发生了很多变化。更多的患者于早期即被确定，这些患者有许多对内科治疗反应良好。欧洲和北美因PBC而行肝脏移植的人数正在下降。19，20熊去氧胆酸UDCA出现以前的临床疾病模式和自然史肝功正常的无症状患者血浆中即可检测到AMA。根据一项小型研究的结果，据信许多患者可能最终会出现肝功异常和症状。在这个研究中，从第一次检测到AMA阳性到出现持续的肝功异常其平均随访时间为6年（1-19年）。不过，在随访期间，没有患者出现肝硬化。21据估计一般人群中AMA阳性率为0.5%，这意味着不到10%的AMA阳性患者将发展成为PBC。22来自英国、北美和瑞典的几项研究已就随后会出现PBC相关症状的无症状患者（其定义多变）的比例进行了调查。23-28这些研究均提供了进行性进展患者的比例，在平均4.5-17.8年的随访期间，36%到89%的患者出现症状。最近的两个研究中，27，28发现从诊断到出现症状的平均时间为2年和4.2年。在UDCA治疗方法出现以前，早期患者不论有无症状，与健康人群相比生存时间缩短。27，28当代的三项研究中，无症状患者10年生存率为50%-70%；而有症状患者从症状出现开始平均生存间期为5-8年。27，28以前美国的一项有279例患者的研究中，24有症状患者平均生存时间为7.5年，明显短于无症状患者16年的平均生存时间。来自英格兰东北部的研究没有发现这种生存上的明显差异，也许这可以用无症状患者有较多死于肝脏不相关疾病来解释，而无症状患者平均要多活10年。29已发现组织学分期可以预测生存情况。30，31在没有有效的治疗药物时对三大组患者的组织学进展速度进行了评估。发展到广泛纤维化的平均时间为2年。4年后，维持在疾病早期的可能性为29%（可信限/置信区间：15%-52%），开始时只有界面性而没有纤维化的患者50%被诊断为肝硬化。只有少数（20%）处于肝硬化早期的患者显示组织学上稳定。总体来说，组织学分期每1.5年进展一个期别。英格兰东北部的770例基于社区的大型研究中27，随访5年期间出现肝衰竭（腹水、出血、肝性脑病或高胆红素血症［＞6mg/dL］）估计为15%，而欧洲硫唑嘌呤试验中登记的236例患者为25%。30在对256例患者（28%为肝硬化）平均观察5.6年进行的前瞻性研究中，对食管静脉曲张出现的速度及其对生存的影响进行了评估。34共有31%的患者出现了食管静脉曲张。出现静脉曲张后，3年生存率为59%，而出现第一次出血后则为46%。UDCA应用以后的自然史(1990年左右)UDCA是目前唯一批准用于PBC患者治疗的药物。几项随机化试验、联合分析和长期观察研究显示该药在不进行肝脏移植的情况下，不仅可以改善生化指标而且可以延迟组织学进展、改善生存率。32，35-46因此大多数患者目前使用UDCA治疗。一项早期的研究中，组织学进展到肝硬化的速度在UDCA组明显低于对照组（13对49%）。35一项有192例患者参加的试验中，平均随访3.4年后，UDCA治疗明显延迟了组织学分期的进展。39在法国进行的UDCA试验中，从I-II期进展到III-Ⅳ的风险在UDCA组为7% ± 2%而安慰剂组为34%±9%。32发展成肝硬化的预测因子包括血胆红素＞1mg/dL、肝活检有中至重度的淋巴细胞碎片坏死。47在180例接受UDCA和安慰剂的患者进行的前瞻性研究对患者观察了4年，发表了UDCA治疗方案对食管静脉曲张出现的影响。48 139例患者没有静脉曲张，41例患者开始时有静脉曲张。4年后，出现静脉曲张的风险对UDCA治疗患者为16%，而接受安慰剂的患者为58%。不过，UDCA不会减少出血的the low rate。生存情况为避免临床试验在评估治疗长期有效性方面存在的能力不足，采用Markov模型研究了UDCA对PBC自然史的影响。46研究包含有262例患者，服用UDCA13-15mg/kg/d平均8年（1-22年），患者生存情况明显好于根据该模型的预测。没有进行肝脏移植的患者总体生存率分别为10年84%，20年66%。生存率好于根据更新的Mayo模型预测的自然生存率（相对风险：0.5，P＜0.01）。预测早期患者10年后有6%进展到需要肝脏移植或死亡，20年有22%。这些患者的生存率与对照人群相似。与此相比，在疾病晚期治疗的患者其死亡或需肝脏移植的可能性明显增加(相对风险: 2.2, P＜0.05)。虽然胆红素水平是最佳的生存预测因子，也是PBC预后全部数学模型中最重要的内容，但PBC的几项临床、生化及组织学特征也有预测意义。49，50这些模型中的一部分在预测UDCA治疗患者生存情况时同样有用(http://www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel1.html)。PBC的诊断慢性胆汁淤积在排除其它原因的肝脏疾病后需要怀疑PBC。肝功示胆汁淤积要考虑PBC，大部分以AMA检测确立。必要时肝脏活检可用于进一步证实诊断。
血ALP升高排除其它原因的肝病，包括酒精性、药物性肝脏切面显像排除胆管梗阻AMA、ANA、ASMA考虑肝脏活检，尤其是当AST＞5×正常值或AMA？图1、怀疑PBC患者的诊断规范
肝脏生化检测大部分PBC患者肝功异常，包括ALP升高、转氨酶活动度(ALT或AST)轻微升高及免疫球蛋白升高(主要是免疫球蛋白M)。有些PBC患者可有ALT或AST高及高球蛋白血症(IgG升高)。生化试验改变在一定程度上与疾病分期及组织学损害严重度有关。30，51，52没有肝硬化的患者，ALP升高程度主要与肝内胆管缺失和炎症严重度有关；转氨酶活动度及IgG升高主要反映汇管区及小叶坏死和炎症的程度；高胆红素血症反映肝内胆管缺失和胆管碎片样坏死程度。血胆红素、γ球蛋白及透明质酸的升高及血白蛋白和血小板记数的下降是肝硬化及门脉高压出现的早期指标。51，52至于其它胆汁淤积性疾病，血胆固醇水平常常升高。53个别患者血胆汁酸水平会升高但并非常见。自身抗体约95%的PBC患者可发现AMA。5约一半PBC患者会发现ANA和抗平滑肌抗体。5采用免疫荧光技术约5%-10%患者AMA抗体阴性或仅低度(≤1/80)阳性。抗体的出现或消失较抗体水平的高低更为重要。有些患者ANA尤其是抗GP210和/或抗SP100阳性，可能与预后有关54；有些AMA阴性的患者，应用ELISA或蛋白印迹技术可发现主要M2成分(PDC-E2、2-酮戊二酸脱氢酶复合体)抗体阳性。
组织学PBC以慢性、非化脓性胆管炎为特征，主要累及小叶间及间隔胆管。如果局部损害显示胆管周围明显的炎症改变和坏死，则常用““花绽样胆管病变”一词描述。炎性浸润主要包括淋巴细胞和单核细胞，与坏死的胆管细胞基膜紧密相关。浸润由浆细胞、巨噬细胞、多形核细胞（尤其是嗜酸性细胞），有时出现类上皮肉芽肿，后者更多见于疾病早期。5有很少（如果有的话）动脉损害。相对来说，门小静脉常被炎症反应所压迫、闭塞。随着纤维化有时甚至是肝硬化的进展，终末肝小静脉常在其中央部位被保留。胆管缺乏通常被定义为包含胆管的肝门束portal tract小于50%。肝脏活检标本的大小很重要。观察到胆管炎和胆管损害的概率随肝门束的数量而增加，因为损害为典型的斑片状分布。至少应该有10-15个门脉束并且要进行多个切面观察以便(有充足的理由)证实或排除胆管炎及胆管缺乏。(观察的内容)包括periportal/ periseptal铜沉积、periportal/periseptal羽毛状变性伴或不伴Mallory-Denk小体及淤胆型花结。在出现失代偿期肝病以前不会出现真正的胆汁淤积。经典的组织学损害分为四期。I期以汇管区炎症为特征伴或不伴花绽样胆管病变，炎症局限于汇管区。疾病进展以汇管区周围损害逐渐增多扩展到肝实质为特征，称为界面性肝炎（II期）。汇管区周围损害局部不规则，损害以细胞坏死或凋亡、肝细胞被炎症细胞分隔及巨噬细胞为特征。主要有两种界面性肝炎。第一种为淋巴细胞性碎屑样坏死，肝细胞坏死或凋亡与淋巴组织细胞有关，这与自身免疫性肝炎（AIH）中所见的损害相似。第二种为胆管性碎屑样坏死，有显著的胆管反应有时有胆管增生，伴有水肿，中性粒细胞浸润、胆管周围纤维化及肝细胞坏死，后者与胆汁郁积有关。法国的研究显示界面性肝炎的严重度高度预示着广泛纤维化的形成。47，55III期以肝支架扭曲变形为特征，伴有较多的纤维性隔膜形成。再生结节广泛存在的肝硬化为Ⅳ期。结节再生性增生为众所周知的PBC的并发症，应与肝硬化进行鉴别。由于阳性AMA检测的有高度疾病特异性，肝脏活检及ALP≥正常1.5倍及AST＜正常5倍对于诊断PBC的作用变得有问题。56肝脏活检在AMA阴性患者可以推荐并用于排除其它伴发症如AIH和非酒精性脂肪性肝炎。46，47，55影像学的作用肝脏和胆管的非侵袭性影像学检查在有胆汁郁积生化证据的所有患者都是必需进行的。如果诊断不确定，那么可能需要优先进行MRI胆管造影检查或内镜检查以排除原发性硬化性胆管炎或其它胆管疾病。瞬间弹性检查（FEchosens, Paris, France)是一种新的评估肝纤维化程度的非侵袭性工具，已在PBC患者进行了研究，57但尚未被美国FDA批准。诊断方法PBC的诊断一般基于下列标准：（1）胆汁郁积的生化学证据ALP升高；（2）AMA阳性；及（3）如果进行活检的话有非化脓性胆管炎及小或中等胆管破坏的组织病理学证据。鉴别诊断包括药物引起的胆汁郁积反应、胆道阻塞、结节病、AIH及原发性硬化性胆管炎。建议：诊断1、
如果符合下列三个标准中的两项则PBC的诊断可以建立：●
胆汁郁积的生化学证据:主要基于ALP升高。●
AMA阳性。●& && &&&非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据(Class I, LevelB)。PBC的临床表现症状疲乏。疲乏是PBC最常见的症状，见于78%以上的患者。56-62疲乏没有特异性，除了PBC以外可见于许多情况。疲乏与PBC的严重度、组织学分期或病程无关。严重的疲乏可影响PBC患者的生活质量61，62，可能与总体生存率降低有关。63其病因学尚不清楚。最近的研究发现，自主性神经病学可能与PBC患者的疲乏有关。64疲乏不会随着抑郁的治疗而改善，常常持续存在，65并且常与白天明显的困倦有关，可能是甲状腺功能减退未治疗的一个表现，后者见于约20％的PBC患者。65，66
瘙痒。瘙痒是较疲乏更为特异的PBC症状，以前见于20-70％的PBC患者。目前其较少见，因为PBC患者通常在没有症状时即得以诊断。59，67，68瘙痒可为局部或全身，通常于晚间卧床后较重，因接触羊毛、其它纤维制品、热或怀孕而加重。PBC出现瘙痒后，其严重程度可随时间而减轻。67不过，如果不治疗不大可能会完全消失除非患者出现肝硬化和肝功能衰竭。PBC瘙痒的原因不明。69，70胆汁淤积引起的瘙痒包括继发于PBC者，推测至少部分由于阿片神经传递增加引发，而其它的研究支持胆汁的某些成分起作用。71其它症状。
干燥综合征 (眼干和/或口干)常见。皮肤钙化、雷诺现象及咽下困难不常见。查体查体通常正常。偶尔会有黄斑瘤和黄色瘤。蜘蛛痣和脾大见于有门脉高压时。黄疸是进展期肝病患者较晚期的表现。门脉高压与其它肝病相似，门脉高压最常见于PBC晚期，此时患者已诊断为肝硬化。不过，与其它肝病相比，门脉高压也可以见于早期即肝硬化之前PBC。这些患者可以有食管静脉曲张、胃静脉曲张或门脉高压性胃病出血，即便其肝脏合成功能正常或接近正常。结节再生性增生与门小静脉的消失有关，在某些患者可导致门脉高压。72，73没有进行肝脏移植的患者静脉曲张出血后可以存活多年。72，74腹水和肝性脑病可见于组织学呈进展期PBC或肝硬化。骨病骨质疏松是PBC最常见的骨骼疾病75，见于超过1/3的患者。76，77与年龄和性别相匹配的健康人群相比，PBC骨质疏松的相对危险度为4.4。76通常没有症状，试验室检查均正常，通过骨密度检测可以发现。Debilitating骨骼疾病在数十年前可以见到，常伴发多发性骨折，现在则不常见。78-80PBC骨质疏松的原因不明确。PBC患者看起来有“low-turnover”的骨质疏松，其内部骨质形成受抑制，重吸收低或正常。78，81-82除了有黄疸及临床呈进展性疾病之外，PBC患者维生素D代谢正常。83-85高脂血症PBC患者血脂可以明显升高。86，87PBC高脂血症的机制与其它疾病不同。高密度脂蛋白胆固醇通常升高，少见的脂蛋白颗粒如脂蛋白X可以积聚。88两项PBC患者研究中平均胆固醇水平为370和265mg/dL，个体变化为120-1775 mg/dL。88，89与低密度脂蛋白胆固醇相比，高密度脂蛋白胆固醇不成比例的升高，PBC患者并不因动脉粥样硬化而增加死亡风险。87，89，90维生素缺乏虽然PBC患者胆酸分泌可能会减少导致脂类吸收不良，但临床上重要的脂溶性维生素A、D、E和K的缺乏不常见。83，91-93多数患者包括骨质疏松患者的维生素D代谢正常，25-羟维生素D和1-25二羟维生素D血浆水平往往正常。94例外见于等待肝脏移植的严重黄疸患者，也可存在骨质软化症。维生素A、D、E和K水平可能降低，分别导致夜盲、骨质减少、神经系统损害和凝血酶原活力降低。95，96特殊情况AMA阴性PBCAMA阴性PBC指AMA阴性但临床表现、肝脏组织学及自然史基本与典型AMA阳性PBC一致的患者。这些患者差不多全部有抗核抗体和/或抗平滑肌抗体。97-102AMA阳性与阴性人群之间在组织病理学、免疫学及HLA状态status方面存在轻微的差别。线粒体抗原表达于个别AMA阴性及阳性PBC患者胆管上皮细胞的顶侧膜，提示其发病机制相似。103AMA阴性PBC的诊断需要肝脏活检证实有PBC典型的胆管损害特点。如果存在肉芽肿则诊断更确切。最近日本的一项大型回顾性研究显示AMA阴性PBC患者瘙痒较少见而肝脏以外的自身免疫性疾病（如类风湿性和硬皮病）多见。104AMA阴性PBC患者IgM水平较阳性患者的低。99最近的一项meta分析调查了AMA阴性PBC患者治疗的105篇已发表的报道，一共仅有52例患者。作者的结论是,将AMA阳性PBC与阴性PBC进行比较时没有观察到对UDCA生化反应的区别。AIH与PBC重叠还没有PBC与AIH之间重叠综合征的正式定义。PBC的重叠特征通常指诊断为AMA阳性的PBC患者同时有AIH，而不指AIH患者同时有AMA。到目前为止，已报道的研究尚不足以肯定地提示PBC重叠AIH的诊断与无并发症的PBC如何区别.有限的观察资料提示PBC/AIH重叠对UDCA治疗方案的反应与单独PBC的患者所观察到的没有区别。PBC/AIH重叠综合征也可以指最近在a case series所描述的相继有PBC、AIH的患者；106少见情况下，也有描述为先有AIH后有PBC的。PBC/AIH重叠的诊断已有两种评分系统用以评估PBC患者同时重叠AIH的证据。这两种评分系统都是人为的；是根据专家的意见来决定而没有长期随访资料可用。第一种是国际自身免疫性肝炎组(IAIH-G)的评分，the original draft of which wasvalidated in two independent patient populations diagnosed with AIH.该评分系统随后进行了修订，107并用于最近的几项研究中以鉴定可能的PBC/AIH重叠。不过该IAIH-G评分是为AIH所设计的，如果没有与诊断PBC不相关的因素如病毒性肝炎和酗酒存在时，就做为AIH的正分。另外，AMA和/或胆管疾病的生化/组织学特征被IAIH-G赋予负分。第二种评分系统已通过寻找下列三个特征中两个的出现用于支持PBC/AIH重叠的存在：（1）ALT＞5ULN；（2）IgG≥2ULN和/或抗平滑肌抗体阳性；和（3）肝活检有中或重度periportal 或periseptal炎症。108应用这两种方法中的一个，已有几例被诊断为PBC的患者进行评估“AIH的特征”。109-111不过，还不清楚生化学、血清学及免疫学资料是否应与肝脏组织学在同一时间进行收集。另外，外部因素如药物反应或伴发病可影响某个可能是全部这些检测。“重叠”综合征的临床过程几项小型研究已报道了同时有PBC/AIH重叠的患者的结果。将随访了平均5-6年的26例PBC/AIH重叠患者与135例经典的PBC患者进行了比较。112该研究表明从门脉高压并发症、死亡或PBC患者对肝脏移植的需求的角度和可能的或确定的IAIH-G分数来说，结局较差。不过，估计任一组都有50%患者用UDCA治疗过，两个组中的某些患者用过多种其它治疗方案。UDCA加或不加免疫抑制剂治疗的方案也有用过，不过对于这些患者优选的治疗方案还没有明确的共识。110-113没有随机化对照资料提示如何最好的治疗被认为同时存在PBC/AIH重叠的患者。连续的PBC/AIH有AMA阳性PBC患者的病例报道114，115，在生化学上对UDCA治疗有反应但随后出现AIH的临床特征。这些患者可能不再有AMA血清阳性，肝活检更符合典型的AIH，对免疫抑制剂治疗有反应。PBC患者可有花绽样胆管损害，几乎所有患者均有胆管损害的证据，通常伴有胆汁郁积的特征。对289例PBC长期随访进行的总结提示4.3%同时有PBC和AIH的特征，2.4%重叠于PBC上出现急性AIH。116这些作者提到5例之后出现PBC的AIH。更近一些时候，从超过1400例PBC患者发现的8例患者被描述于PBC稳定后数年出现AIH。116AMA阳性AIH在另外有典型AIH特征的患者检测到血清AMA的流行情况资料很少。这些资料可从对AIH患者进行组织学回顾取得，这些患者小胆管的病理学重叠于AIH背景之上。117
研究中,在检查肝脏组织学时，5例AMA阳性的患者（166例患者中）没有一例有胆管变化。AIH明显的患者有个案报道，虽然检测AMA阳性，118，119但在进行长期随访时，这些患者并没有发展为PBC。120很明显，对于PBC和AIH的自然史，还需要更好的长期分析。基于IAIH-G分数及其组成的治疗方案的效果还需要对照，因为只有如此，这些重叠特征的临床意义才能实现。PBC治疗UDCA13-15mg/kg/天是美国FDA批准用于PBC治疗的唯一药物。药物要逐渐加量，一般分两次给药。几项研究已经显示了这种情况下应用UDCA的益处。37-42
个体研究证明了肝脏生化改善的一致证据。有些研究延长随访也显示生存改善。38，41，42其它信息来自合并资料以增加样本数量以便可以对治疗效果进行评估。42一些meta分析对这些结果提出了疑问。121通常这些meta分析包括有疗程短的研究及目前知道所用UDCA剂量并不合适的研究。122file:///C:/DOCUME~1/ADMINI~1/LOCALS~1/Temp/msohtml1/01/clip_image002.gif图2、UDCA的治疗UDCA被广泛使用并已证实有减少这种疾病对肝脏移植需求的能力。123该药可用于各期PBC患者，只要其肝脏生化存在异常。很多情况下并非为诊断PBC而行的肝脏活检以及活检的分期并不能决定是否要用UDCA，不过可能对制定治疗方案有影响。111组织学分期早的患者一般对UDCA反应更好，不过即便是进展期患者也可以取得生存的改善或经过治疗避免对肝脏移植的需求。42UDCA的剂量很重要。一项比较三种不同UDCA剂量的研究显示13-15mg/kg/天看起来在生化反应及成本上要优于5-7mg/kg/天的低剂量及23-25mg/kg/天的高剂量。还没有在PBC患者进行不同药物方案的直接对比。在正常志愿者进行的短期药物动力学研究提示不同的制剂生物学利用度有着本质的区别。125
消胆胺或其它胆汁酸结合多价鳌合物可能会干扰UDCA的吸收。一些抗酸药物也可与胆汁酸结合，因此这些药物要分开给药。有肝脏或肾脏疾病时不必调整药物剂量。可以肝脏生化值来进行监测，肝脏活检尚未用于监测。肝功的改善将在约数周内观察到，90%改善通常出现于6-9个月内。约20%的患者2年后肝脏生化会恢复正常126，5年会再有15%或共35%恢复正常。疗效可根据血ALP活力的反应或Mayo风险分数，后者由年龄、白蛋白、胆红素、PT及液体潴留的出现或消失决定。49，127使用UDCA也会降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平、降低出现静脉曲张的风险并减慢组织学进展。不过，UDCA治疗方案不会改善疲乏、瘙痒、相关的骨病或所发现的与PBC相关的自身免疫特征。48，55，128，129对于反应不佳的患者，需要考虑患者的依从性、重叠的肝脏疾病或与胆汁多价鳌合物如消胆胺或降脂树脂2号同时给药的问题。UDCA副作用轻微。有报道治疗第一年体重增加5磅，但不是进行性的。130大便稀和/或头发变细偶有报道。其它药物也进行过试验，不过没有发现一个有益。这些药物包括苯丁酸氮芥、青霉胺、环孢霉素 A、皮质激素、
硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯、沙利度胺、甲氨喋呤、马洛替酯和秋水仙素。131-141这些药物多已与UDCA合用过以观察是否可以进一步改善肝脏疾病。UDCA剂量加倍并加用秋水仙素、甲氨喋呤或水飞蓟素,没有发现赶上或超过单独用UDCA取得的益处。144-146布地奈德可能有益，不过也有争议。147
贝特类也正在进行评估。148用于治疗的食物和草药患者常常问及需要使用或避免的特定的食物。目前尚没有基于任何特殊的食物应该避免或者有益处的临床证据的特殊推荐意见。对于肥胖的患者及可能重叠脂肪性肝炎的患者，要尽可能使体重正常。还没有有关同时饮酒或药物风险的资料。辅助性或替代性治疗很少进行过试验也很少正在进行试验。水飞蓟素曾与UDCA联用进行试验但很少有其它的益处。146有关其它草药制剂的临床安全性或有效性方面尚没有其它临床证据。建议：2.肝脏酶学异常的PBC患者无论其组织学分期如何均推荐口服UDCA13-15 mg/kg/day(Class I, Level A)。3.对于需要胆酸多价螯合剂的患者，UDCA应该于胆酸多价螯合剂摄入前或后2-4小时给予。(ClassI, Level C)症状的处理疲乏的处理疲乏可由多种因素引起；需要考虑其它因素而不仅仅是PBC。这些因素包括贫血、甲状腺机能减退、抑郁及睡眠障碍。还没有用UDCA治疗对PBC患者疲乏程度有影响的报道。5-HT神经传导的改变可能调节慢性肝脏疾病的疲乏，149不过，5－HT3的拮抗剂昂丹司琼并不会减轻疲乏。150选择性5羟色胺再吸收抑制剂盐酸氟西汀（百忧解）也不会改善疲乏。151已有报道PBC患者疲乏和睡眠改变尤其是白天睡意过度之间的关系。152莫达非尼是一种用于治疗与换班有关的白天嗜眠的药物。153一项标签公开openlabel的研究支持莫达非尼可能会减轻PBC疲乏的初步观察结果。154以PBC-40问卷表进行评估时，与基线相比，莫达非尼100-200 mg/天可显著改善fatigue domain score。另外，莫达非尼可显著减少白天嗜眠。155到目前为上，还没有推荐的治疗方案用于PBC引起的疲乏。瘙痒的处理UDCA通常不会缓解瘙痒；因此，需要处方以特殊的抗瘙痒干涉。继发于胆汁郁积的瘙痒的治疗可以根据干涉的目标进行分类。自体内去除引起瘙痒的物质的治疗方案一般相信引起瘙痒的物质在肝内生成，排泌到胆汁并做为胆汁郁积的结果在组织中聚积。消胆胺是一种用于治疗高胆固醇血症的非吸收树脂；其它树脂包括考来替泊和考来维仑。有一种共识认为消胆胺可改善许多PBC患者的瘙痒。156,157推荐剂量为每次4g最大剂量16g/天，于UDCA前或后2-4小时给予。首选晨起用药。一般来说，消胆胺有良好的耐受性，虽然报道有些患者出现胃胀气、便秘和腹泻。还没有进行对照研究以评估考来替泊和考来维仑治疗胆汁郁积的瘙痒。158对口服药物治疗没有反应的严重瘙痒患者已可行血浆中致瘙痒物质的分离操作，包括体外肝脏支持系统。159-161利福平利福平是一种酶诱导剂，在几项临床研究中已用于治疗PBC患者的瘙痒。162-165一项研究中对胆红素低于3 mg/dL每日用1次150mg，如果胆红素为3mg/dL或更高则用150mg每日两次。
两项已发表的meta分析报道给予利福平可以缓解胆汁郁积性瘙痒。158，166一项meta分析包括有4个临床试验共有57例患者参加，这些研究的质量不一。158,167另一项meta分析包括共61例参加者，来自三个双盲随机化前瞻性研究和两项随机化对照交叉cross-over试验。166利福平较对照组可以缓解更高一部分患者的瘙痒，其优势比为15.2（可信区间5.2- 45.6, P＝0.001)。利福平的副作用要认真予以对待，因为发生肝炎、肝衰竭、溶血、肾脏受损及药物代谢作用的改变与应用该药有关67，164，168；因此，如果应用利福平的话，严密且定期随访血液检查包括肝功和血细胞计数是必需的。利福平可能会消除5－HT重摄取抑制剂的抗抑郁效应，这些药物不应一起使用。169
阿片拮抗剂opioidergictone药理学作用的增加与瘙痒有关170并可为阿片拮抗剂改善，这提示瘙痒是由阿片样受体介导的。171有证据表明胆汁郁积时opioidergic tone增加172；因此神经传导的改变可调节/介导瘙痒，阿片拮抗剂药物如纳洛酮应该减轻瘙痒。173-178一项meta分析包括了5个试验，三个试验了口服阿片拮抗剂(如纳曲酮和纳美芬)的效果，两个试验了静脉用纳洛酮的效果，所报道的参加者共84人。158阿片拮抗剂较对照干预措施看起来可显著减轻瘙痒。
阿片拮抗剂使用中的限制因素是应用此类药物时可出现阿片样停药反应173,174,176
阿片停药反应以腹痛、高血压、心动过速、鸡皮疙瘩、恶梦及人格解体为特征。174,176,179不可能预测哪些患者会出现阿片停药反应。临床经验提示严重瘙痒患者可能有更高的opioidergic tone，出现严重反应的风险可能更高。纳曲酮开始使用50mg可能较需要量要高，因此开始可每天给予1/4片(12.5mg)的较低剂量，以后每3-7天增加1/4片，直到瘙痒减轻。另外患者也可住院如以前报道的静脉注射纳洛酮，20继以口服纳曲酮并停用注射用药。如果出现阿片停药综合征体征，可以继续给予药物或者剂量保持不变，因为反应可能会自发性逐渐消失。180
纳曲酮的肝毒性并不常见不过已有报道；因此推荐进行肝脏生化学的随访。181，182有失代偿期肝病的患者，纳曲酮代谢物会累积183；因此，需要减少用药量。随着肝脏疾病的进展，瘙痒会逐渐停止，所以这些病例中需要使用纳曲酮者并不常见。67长期使用阿片拮抗剂与慢性疼痛综合征有关。184其它药物5-HT拮抗剂。5-HT系统参与疼痛伤害性刺激的神经传导，这用于评估昂丹司琼-一种用于治疗胆汁郁积瘙痒的5-HT3拮抗剂的基本理论。185在仅采用了主观方法学的研究中，
据报道昂丹司琼8mg每日三次可减轻胆汁郁积引起的瘙痒；不过，来自采用了行为性方法学且包括有PBC的患者的研究数据则表明昂丹司琼对瘙痒仅有很小的治疗作用。186-188抗抑郁药。有报道抗抑郁药包括选择性5-HT再摄取抑制剂有抗瘙痒作用。189
舍曲林(75-100 mg)有助于减轻瘙痒；其作用与抑郁的改善无关。190苯巴比妥。以前曾用过苯巴比妥，不过有镇静作用且可引起齿龈增生。抗组胺药。抗组胺药对胆汁郁积患者可能有非特异性抗瘙痒作用，这可能与其镇静特性有关。191，192抗组胺药介导的镇静有助于患者睡眠，而瘙痒患者存在睡眠困难；不过，这类药物相关的粘膜干燥可能会限制其在PBC患者及干燥症状中的使用。192严重瘙痒患者有出现抑郁/压抑、自杀观念和行动的风险。这些患者可能需要入院注射(非胃肠道)给药治疗包括阿片拮抗剂。难治性瘙痒可以是肝脏移植的一个适应症。193，194建议：4.有瘙痒的PBC患者初始应该采用胆酸多价螯合剂治疗(ClassI, Level B)。5. 胆酸多价螯合剂疗效不佳的瘙痒可用下列药物：a.利福平150-300mg，每日两次(Class I,Level A)。b.口服阿片拮抗剂如纳曲酮每天50mg(Class I, Level A)。c. 其它措施均无效时可试用舍曲林（译者注：一种抗抑郁药）每天75-100mg (Class I, Level B)
。干燥综合征处理加强眼部护理的一般措施包括室内环境的湿化。人工泪液，干眼的初始化治疗包括羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素，当需要时可使用全天over the course of the day应用。195
环孢霉素 A眼膏是唯一批准用于干眼治疗的处方药物，在对照临床试验中与安慰剂相比可明显增加泪液的产生量。对于药物难治的病例，可行阻塞鼻泪管以防止泪液引流并联合应用人工泪液。196在一例有严重症状的Sjögren综合征患者报道了有明显的PBC表现并有严重龋齿。197改善有干燥症状的患者口腔健康的一般措施包括定期看牙医、用水漱口、使用含氟牙膏、每天使用牙线及餐间避免食糖。咀嚼无糖口香糖及硬糖果可刺激唾液产生，使用油质唇膏可减轻口腔干燥。口腔干燥患者推荐使用唾液替代物。胆碱能药物如毛果(芸香)碱和西维美林经验性地应用于Sjögren综合征。198PBC患者的口腔干燥可有咽下困难，推荐增加唾液分泌及改善咀嚼过程的措施。199口腔念珠菌病可以是口腔干燥的一个并发症，需要特殊的抗霉菌药物。因为干燥综合征及有时出现食管动力紊乱，吞咽对食管有刺激作用的药片如补钾片、四环素或阿伦膦酸盐时必须加以训练。饮用充足的水分及保持起立姿势也值得强调。阴道干燥可由干燥症状群引起。阴道湿润剂是有益的，不过不推荐常规应用阴道润滑剂，因为他们不是湿润剂。雌激素霜有着特殊的适应症应该在妇科医师指导下使用。皮肤干燥引起的瘙痒可使干燥症状群复杂化，对于已有胆汁郁积引起的瘙痒的患者有更进一步的负面影响。皮肤干燥可以用heavy增湿霜和油膏治疗。建议：6.眼睛干燥的处理包括以下内容：a.开始应该用人工泪液(ClassI,Level C)。b.人工泪液无效的患者可用毛果(芸香)碱或西维美林（译者注：一种M1受体激动剂）
(ClassIIa,Level B)。c.对其它药物无效的患者可以用环孢霉素
A眼膏，最好在眼科医师监督下用(ClassI, Level A)。7.
口干燥和咽下困难者用以下治疗方案：a.试用唾液替代物(ClassI, Level C)。b. 即便使用了唾液替代物患者仍有症状者可用毛果(芸香)碱或西维美林
(ClassI, Level B)。8.阴道干燥者可用湿润剂
(ClassI, Level C)。
Sjögren综合征±
CREST/Raynaud’s一项cohort研究显示主要有两种自身免疫病会在PBC较年龄及性别匹配的人群明显更常见：Sjögren’s综合征(±CREST [C-钙质沉着病, R-雷诺征, E-食管功能障碍,S-指端硬化和T-毛细血管扩张])和雷诺病。200几项报道提示PBC患者患自身免疫性甲状腺病的机会更多；不过，后者在一般人群中也常见（频率4%）。问题是乳糜泻在PBC是否可能因为与种族有关的遗传因素影响疾病的表现而更常见。预防措施Care及其它问题2008年诊断的绝大部分PBC患者没有与肝脏疾病有关的症状。可以相信这些患者没有症状即意味着没有明显疾病。对于一个患者来说，没有症状就使得对PBC预防策略的重要性的认知上将尤其困难。策略不仅涉及到肝脏疾病的处理和后果也涉及到有关的疾病如干燥综合征、甲状腺病和骨骼疾病。就肝脏疾病的进展来讲，同样的建议也适用于PBC患者及其它形式的肝脏疾病－避免过度饮酒、肥胖及吸烟。这些并存疾病均促进疾病的进展并可能使患者需要进行肝脏移植时处于不能被接受的风险中。已知有肝硬化的全部患者均需被告知应用NSAIDs、苯二氮卓类及氨基糖苷类抗生素的风险。另外，还需告诉患者要告知所有其它医师尤其是外科医师和/或麻醉师：他们有肝硬化，因为低血压及随后用盐扩容可能有害无益。一般建议激素替代和妊娠雌激素会促进胆汁郁积，因此口服避孕药和补充雌激素可能诱发或加重瘙痒。与此相似，妊娠期间瘙痒可能会加重甚至在妊娠早期即出现，PBC患者在分娩后也可能无法完全缓解。至于其它所有妊娠的肝硬化妇女，在血容量明显增加的第二个妊娠期的三个月（译者注：指妊娠第四个月到第六个月）检查曲张静脉是明智的。妊娠期应用β阻断剂是安全的。最好短期内第二次进行操作因为Valsalva动作（堵鼻鼓气法,Valsalva操作法）会促进曲张静脉出血。家庭成员筛查PBC患者家庭成员发病的风险增加，尤其是第一级女性亲属如姐妹和女儿。200筛查通常通过检查血清ALP水平进行，如果有升高则检查AMA。不过，筛查这些患者PBC的价值尚未确定。长期随访UDCA应该不确定时间的持续应用。应该每3-6个月定期监测肝功。这有助于发现少数继续发展AIH的患者。113-116甲状腺情况应该每年监测。对于Mayo风险分数＞4.1的肝硬化患者，应该每2-3年行胃镜检查以评估曲张静脉。根据患者基线密度及胆汁郁积的严重度，每2-4年应该评估骨矿物质密度。与此相似，有黄疸的患者应该每年监测脂溶性维生素水平。肝硬化患者及有PBC的老年男性应该每6-12个月行切面显像（常用超声）及甲胎蛋白水平来筛查肝细胞肝癌（表2）。表2. PBC随访● 每3-6个月检查肝功● 甲状腺情况(TSH)每年检查●
骨矿物质密度每2-4年● 如果胆红素＞2.0，每年检测维生素
如果有肝硬化或Mayo风险分数＞4.1，每1-3年行胃镜检查● 已知有或怀疑有肝硬化的患者检查超声或甲胎蛋白†*间隔时间根据上次EGD结果决定。†血小板＜140,000/mm3或Mayo风险分数＞4.1。肝硬化相关的并发症肝细胞肝癌几乎任何形式肝硬化患者肝细胞肝癌的风险均增加。201-203建议肝硬化患者定期用切面显像加或不加甲胎蛋白6-12个月的间隔以筛查肝细胞肝癌。204对于没有进行肝活检的患者，如果血小板计数低、Mayo风险分数＞4.1。(http://www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel1.html)或有曲张静脉的患者要考虑进行筛查。127，205门脉高压与静脉曲张至于何时筛查PBC患者的静脉曲张合适证据不一致。一项研究报道以血小板计数＜200,000/mm3、206另一项则以40,000/mm3205做为曲张静脉可能出现的截断值。这些区别可能与结节再生性增生引起的非肝硬化性门脉高压比率的不同有关，这在第一个研究中可能更多见。另一项研究提示除非Mayo风险分数至少达到4.1，实际上曲张静脉永远不会发现。127PBC的曲张静脉出血的预防与其它门脉高压患者一样。一线治疗是口服非选择性β阻断剂，虽然内镜下套扎的初级预防也可以考虑。门脉高压的处理做为胆汁性肝硬化的结果，PBC患者可以出现门脉高压，也可以出现于疾病的肝硬化之前期，或者与结节的再生性增生有关。207，208PBC患者肝硬化时胃食管静脉曲张及静脉曲张出血的处理方法遵循AASLD发表的指南，209包括怀疑肝硬化诊断时的筛查性胃镜检查，通常也有血小板计数的降低或Mayo风险分数的增加。食管静脉曲张大的患者有应用非选择性β阻断剂的适应症。209为预防出血风险高（红色征或樱桃红斑）的静脉曲张患者首次出血，推荐多次进行内镜下静脉曲张结扎以根除食管静脉曲张。指南建议：采用何种方法要根据当地专家的经验、资源及患者的选择来考虑。209处于肝硬化之前期的PBC患者静脉曲张出血对药物和内镜治疗无效，这种静脉曲张出血提出了特殊的挑战，因为肝脏合成功能良好的患者不合乎原位肝移植的要求。在这种情况下，远侧脾肾分流术（不会使肝脏丧失血供）或TIPS可作为替代性治疗方法。远侧脾肾分流术与因治疗静脉曲张出血而行手术的PBC患者的肝脏功能衰竭的加速无关。74与慢性胆汁郁积相关的并发症骨质减少/骨质疏松症与年龄及性别匹配的对照组人群相比，纤维化PBC患者骨质减少和骨质疏松症的风险明显高。77基线及每2-3年采用骨矿物密度检测规律筛查是合适的。至于所有绝经前、后女性，如果没有肾结石病史，每日供应钙(1500 mg/d)及维生素D(1000 IU/d)是可取的。进展期疾病患者应每年检测维生素D水平。在一项随机化对照试验中，与安慰剂和爱迪特（1-羟基-亚乙基-1,1-二膦酸）相比，认定为有骨质疏松症的患者，阿仑膦酸钠水合物显示可明显改善骨密度。与安慰剂相比，爱迪特是无效的，其它二膦酸盐类还没有在PBC患者进行试验。210-212激素替代治疗会在一定程度上改善骨矿物密度，不过考虑到其安全问题，这些药物很少使用。213建议：9.如果需要的话PBC患者应该每日饮食中供应钙mg及维生素D1000 IU
做为补充 (Class I, Level C)。10.如果患者有骨质减少且没有酸反流或已知的静脉曲张，应该考虑每周口服阿伦膦酸盐70mg(ClassI, Level A)。高脂血症所有慢性胆汁郁积肝病均可并发高脂血症。大部分来讲这对PBC没什么后果，回顾性研究提示PBC并高胆固醇血症患者心血管疾病的风险没有增加。87,90,214,215UDCA会降低低密度脂蛋白胆固醇水平，且是the initial step。不过，如果也有脂质异常或心血管疾病家族史时，还是要根据脂质异常的方式适当的加以考虑用降胆固醇药物治疗。通常并不需要降胆固醇药物，不过他汀类药物(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂)对于需要治疗的患者是安全的即便是肝脏血清学检测异常时，216
贝特类在某些患者已安全的使用过217但其它的则没有。218肝脏移植20世纪80年代中期，PBC是美国肝移植的主要适应症。而现在，最近的研究显示，过去的十年间尽管在美国完成的肝移植数量增加了，但需要移植的PBC患者的数量已降低了约20%。与此相对照，过去的这一段时间PSC患者肝脏移植的比率还没有发生变化，123因为尚有待于寻找有效的治疗方法。PBC患者进行肝移植的结果几乎较其它所有疾病都满意。移植后的前6个月骨质减少可能会加重，不过12个月后骨矿物密度回到基线，此后会得以改善。85阿伦膦酸盐是一种较依替膦酸二钠更为有效的治疗方法，219不过尚没有研究来证实任何治疗方法的长期有效性。目前，PBC在美国肝移植适应症中排列第六。进行肝脏移植的PBC患者20-25%经过10年会出现疾病的复发。幸运的是，复发PBC通常不影响长期的患者或移植物的存活。220
长期应用环孢素为主的免疫抑制治疗方案可能会减少PBC的复发。221加快PBC复发的风险因素包括他克莫司&免疫抑制药&治疗及供体高龄。UDCA可改善肝脏生化学，可能会延迟组织学进展，不过其对于复发疾病的自然史的影响尚需在随机对照试验中进一步研究。222肝脏移植会改善疲乏及瘙痒，但干燥综合征无变化，骨骼疾病开始会恶化之后改善，AMA可能持续存在或重新出现不过并不表示PBC复发。本更新版指南替代了发表于HEPATOLOGY 2000年4月号的上一版实践指南，本指南是与AASLD实践指南委员会合作的结果。委员会对手稿进行了广泛的同行评议。AASLD实践指南委员会成员包括MargaretC. Shuhart、
(委员会主席)、
Gary L. Davis、
M.D. (联络员)、
Jose′ Franco、
Stephen A. Harrison、
Charles D. Howell、
Simon C. Ling、
Lawrence U. Liu、
Paul Martin、
Robert S. O’Shea、
Nancy Reau、
Bruce A. Runyon、
Jayant A. Talwalkar、
John B. Wong、
M.D.及 ColinaYim、
RN.M.N.2009年美国肝病研究学会成人肝硬化腹水处理指南（全文）
丁香园深秋译自: AmericanAssociation for the Study of Liver Diseases (AASLD) Practice Guidelines；Managementof Adult Patients with Ascites Due to Cirrhosis: An Update&&Hepatology,2009 , 49（6）； 前言本指南由美国肝病研究学会（(AASLD）批准并代表了学会的观点，这些建议提供了一个有数据依据的方法。这些建议基于以下几点（1）对全世界近期发表的此主题文献进行正式的回顾和分析（Medline检索）；（2）美国大学评估卫生操作和设计实践指南的医师手册1；（3）政策指南，包括AASLD对于发展和运用实践指南的政策以及美国胃肠病协会关于指南的政策声明2；和（4）作者20余年治疗肝硬化腹水患者的经验。这些建议的目的是给医师提供诊断，治疗和预防方面的首选方法。与标准的治疗原则相比，这些建议应根据每例患者具体情况灵活运用，具体的这些建议来自于相关发表资料。为了对这些建议的支持依据进行评级，美国肝病研究学会实践指南委员会给每项建议都提供了证据的评级（反映了利益与风险）和水平（评价其强度或可信度）（表1，选自美国心脏病学会和美国心脏学会实践指南3）4。
这些指南用于指导有临床症状的成人腹水患者的治疗。虽然一般治疗方法可适用于儿童，但儿科的各项基本指标都比成人要小很多并且在成人与儿童之间可能有不能预料的差异。对于影像学检测出腹水而没有临床表现的患者也不适用，因为目前为止还没有相关资料发表。在Medline上检索1966到2007年之间的文献，搜索主题包括腹水，肝肾综合症，饮食治疗，药物治疗，放射治疗，外科手术和治疗。检索仅包括英文出版文献及人类资料。同时也手工检索相关作者档案以及近期摘要。共检索到2115篇文献（其中153篇是2002年为撰写前一篇有关腹水指南进行同样检索后发表的文献） 序言根据2006年人口统计报告，2004年统计数据显示在美国，肝硬化是导致死亡的第十二大病因5。腹水是肝硬化三大并发症中最常见的一种；另外两种并发症是肝性脑病和静脉曲张破裂出血6。约有50％的代偿期肝硬化（未出现以上并发症）患者10年内会发生腹水6。腹水是导致患者住院最常见的肝硬化并发症7，腹水和肝肾综合症的病理生理在其它地方已经被回顾8，在慢性肝脏疾病自然病程中，肝硬化进展到液体潴留是一个重要标志：大约15％的腹水患者在1年中死亡并且44%在5年中死亡9。多数出现腹水的患者建议进行肝移植。 评估与诊断病史美国多数腹水患者（大约85%）有肝硬化（表2）10，有大约15％的腹水患者，是由于非肝源性原因引起的体液潴留，对腹水患者的成功治疗取决于准确的腹水病因的诊断；例如利尿剂治疗对腹膜恶性肿瘤没有效果。腹水患者应该询问引起肝脏疾病的危险因素，对于那些没有明显肝硬化病因的患者应询问平均体重。非酒精性脂肪性肝炎被认为是多数患者的病因11。既往肿瘤病史，心衰病史，肾脏疾病和结核病史也很重要，噬血细胞综合征可被误认为是肝硬化腹水12，在淋巴瘤或者白血病的时候，这些患者有发热，黄疸和肝脾肿大12。体格检查出现全腹膨胀则应叩诊两侧胁部，如果胁部浊音较正常有所增加（如在患者仰卧位时腹部后侧面叩诊音扣出气液平面高于正常情况），则应进行移动性浊音的检查。出现移动性浊音检查腹水的敏感性是83%，特异性为56% 13，检查出移动性浊音时大约已有1500ml的腹水13，如果没有移动性浊音，则患者有腹水的可能性小于10％13，液波震颤和凹坑体征诊断价值低于移动性浊音13，酒精中毒性心肌病引起的腹水症状与酒精性肝硬化症状相似，前者会出现颈静脉扩张而后者不会出现，检查脑钠肽或前脑钠肽（pro–brainnatriuretic peptide）的血浓度有助于鉴别心源性与肝源性腹水14，中位前脑钠肽浓度前者为6100pg/mL，后者仅为166pg/mL14.巨大囊肿或假性囊肿是可被误认为腹水的极少见原因，腹腔穿刺抽取的液体有其特异性，影像学可提供正确的诊断15.
& &对于肥胖病人进行腹水的体格检查有一定的困难。如存在腹水，应行腹部超声以确诊。在患者就医前腹水通常存在时间不长，相反，肥胖则有几个月或数年的缓慢腹部增大。通过病史及体格检查疑诊的新发腹水常可以通过腹腔穿刺术和/或腹部超声确诊。腹水的病因要基于病史，体格检查和腹水分析的结果来诊断，一般来说，很少需要进行其他的检查。但是，通常进行肝脏超声以筛查肝细胞癌，门静脉血栓和肝静脉血栓形成。
腹腔穿刺术腹腔穿刺术以及腹水分析可能是诊断腹水病因最快最有效的方法16，17，可以很容易的鉴别门静脉高压引起的腹水和其他原因引起的腹水10，此外，鉴于入院时常有较高的腹水感染发生率，进行入院检查可能会检测出意外的感染18。当用套针进行腹腔穿刺时，虽然既往发表的系列文献报道穿刺并发症有相对较高的发病率和死亡率，但近期关于穿刺并发症的研究证实无穿刺相关的死亡或感染19，尽管71％的患者有凝血酶原时间异常，但只有1％的患者报道出现并发症（腹壁血肿）19，虽然有更严重的并发症（腹腔积血或者穿刺针刺入肠道）发生20，这却是极其罕见（&1/1000），所以并不能就此停止腹腔穿刺术。一项涉及4729例腹腔穿刺的研究，作者报道9例出血并发症中8例发生在有肾功能衰竭的患者，或许血小板性质异常预示着容易发生出血21.虽然有些医师在给有凝血功能障碍的肝硬化患者进行腹腔穿刺前常规给予新鲜冷冻血浆和/或血小板。但该做法并没有资料支持19，20。在肝硬化患者常规检查凝血功能并不能反映出血风险，因为促凝与抗凝不足之间的平衡这些患者经常有正常的总体凝血功能23。在近期的一项有关腹腔穿刺输血的意见调查中，参加肝脏疾病凝血功能障碍协商的大约100位肝脏病学家中的50%表明他们或者在腹腔穿刺之前从不使用血浆或者仅仅在国际标准化比值（INR）&2.5时使用24。预防性输血的风险与成本超过了其益处。对于凝血功能障碍，只有当临床出现明显的纤溶或弥散性血管内凝血时才不能进行腹腔穿刺术，优球蛋白血块溶解时间（euglobulin clot lysis time）缩短（&120分钟）可证实有纤溶25，然而，该检验并不常规使用。6-氨基己酸通常被用于治疗纤溶，治疗后溶解时间恢复正常后可行腹腔穿刺26，需腹腔穿刺的患者出血发生不到1/1000, 没有资料支持超过凝血参数界限值就不能进行腹腔穿刺19，在一项涉及1100例大量腹水的腹腔穿刺术，无出血并发症发生，尽管（1）无预防性输血，（2）血小板计数低于19,000个/mm3(19 x106/L)(54%& 50,000)，且（3）凝血酶原时间国际标准化比值（INR）高达8.7（75%&1.5和26.5% &2.0）22.在过去，常常将腹部正中线耻骨与肚脐中间定为穿刺点，现在，由于腹腔穿刺引流大量液体以及腹中部脂肪厚度增加，左下腹成为腹腔穿刺部位（表1），在左下腹部中线至髂前上棘连线上2指宽（3cm）与距髂前上棘2指宽，已经显示较中部脂肪少及腹水较多是治疗性腹腔穿刺好的首选部位27，在盲肠有扩张（由于果糖）或阑尾切除术后瘢痕时右下腹是次选的穿刺部位，应避开腹壁下动脉，这些血管走行在耻骨与髂前上棘之间的中线然后在腹直肌中向上行走，，腹壁可见的侧支循环亦应该避开，腹腔镜检查发现侧支循环可出现在中线并且在腹腔穿刺时有导致血管破裂的风险28.如果由于肥胖，腹水较难定位，可以适用腹部超声进行腹水定位并识别脾脏与其他器官以避开它们，腹腔穿刺的禁忌证较少，但应该在接受培训后才能进行该操作推荐意见1.住院或门诊有临床新出现明显腹水患者需要进行腹腔穿刺术获取腹水(Class I, Level C)2.因为出血非常少见，所以不推荐在腹腔穿刺术之前常规预防性应用新鲜冰冻血浆或血小板(ClassIII, Level C)
腹水分析在绝大多数标本中有些检查在大量检验项目中应优先检查（表3），如果怀疑是单纯的肝硬化腹水，只需对首次样本进行筛选检查（如细胞计数和细胞分类，白蛋白和总蛋白），如果这些检查的结果出人意料的发现异常，可以对另一个腹水样本进行进一步的检测，此外，许多实验室将部分腹水保存几天，这些腹水在妥善处理后可以进行检测，但是，因为大多数样本都是来自单纯肝硬化腹水，所以大部分病人不需要进行进一步检测。如果怀疑有腹水感染（发热，腹部疼痛，不明原因的肝性脑病，酸中毒，氮质血症，低血压或体温过低），应该用血培养瓶在病床旁进行腹水细菌培养。使用尿液试纸检测腹水液中的中性粒细胞只需要90秒到 2分钟29，30，然而，最大的尿液试纸研究（2123例腹腔穿刺）证实敏感性仅有45% 31，相对于尿液试纸尚需要发展腹水特异性试纸。在一个研究中自动细胞计数显示是精确的，如能够得到进一步确认，自动细胞计数快速得到的结果将可以取代人工细胞计数31。根据临床评估在首次标本另检测如总蛋白，乳酸脱氢酶（LDH）和葡萄糖以协助鉴别自发性细菌性腹膜炎和继发性细菌性腹膜炎33，腹水癌胚抗原&5ng/ml,或碱性磷酸酶&240U/L可确诊为消化道穿孔形成腹水
34。前瞻性研究证实血清腹水白蛋白梯度（SAAG）在腹水分类上优于基于渗出液/漏出液概念的总蛋白以及修改后的胸水渗出液/漏出液标准
11，35，计算SAAG包括测量在同一天获取的血清与腹水白蛋白浓度并用血清白蛋白浓度减去腹水白蛋白浓度，如SAAG≥1.1g/dL(11g/L)，患者有门静脉高压，其准确性达97% 11，患有门静脉高压同时有引起腹水的其他病因SAAG同样 ≥1.1g/dL。
在门诊接受系列治疗性腹腔穿刺的患者可能只需检测细胞计数和细胞分类
36，37（作者在2年的临床穿刺中已穿刺近400例，其中仅检测出8例自发性细菌性腹膜炎[未发表的观察结果]），在进行系列大量腹水穿刺的无症状患者不必行细菌培养。价格最高的检测是细胞学涂片以及分枝杆菌的培养；仅在考虑到有较高的可能性时才做以上的检测。仅在腹膜癌时腹水细胞学检查结果阳性38。如果送检三个样本并均快速处理此时细胞学检查腹膜癌的敏感性为96.7％；第一个样本82.8％呈阳性， 2个样本中至少有1个阳性达93.3％38. 这个研究中，50ml新鲜腹水在室温下送往实验室立即进行测定。使用DNA流式细胞仪或磁珠富集法（magneticenrichment）可以进一步改善细胞学敏感性
39，40.患有腹膜癌的患者通常都会有乳腺癌，结肠癌，胃癌或者胰腺原发性肿瘤，分枝杆菌涂片的敏感性几乎是0％，分枝杆菌的腹水培养的敏感性大约50％
41，仅在患者有高危结核性腹膜炎感染时（如近期来自于疫区的移民或者有获得性免疫缺陷综合征者）42在首次腹水样本检测时需进行分枝杆菌培养，腹腔镜下活检及结核分枝杆菌培养是最快速准确诊断结核性腹膜炎的方法。多篇前瞻性资料显示当中性粒细胞（PMN）计数≥2 5 0 个/ m m 3 (0.25 x109/L) 的腹水通过老式方法培养仅有大约50%病例有细菌生长，如用注射器或试管装取腹水至实验室；而抗生素治疗前用血培养瓶进行床边腹水培养则有80％病例有细菌生长
鉴别诊断尽管大多数腹水都是因为肝硬化引起的，还有15％是由于肝外疾病引起的，包括癌症，心脏衰竭，结核或肾病综合症（表3）
10。大约5％的腹水患者有2个或者2个以上的致病因素，例如“混合性腹水”10，通常，这类患者有肝硬化再加上另一个可引起腹水的病因；如腹膜癌或者腹膜结核。许多患者腹水不可思议的甚至发现有2个或3个至病因素（如心脏衰竭，糖尿病性肾脏病变，以及非酒精性脂肪性肝炎导致的肝硬化），在这种情况下，可能单个的病因不会严重到形成过多腹水，但所有这些患病因素综合作用则会导致钠水潴留。必需提到的是癌抗原125(CA125)，所有的患者包括任何原因引起的男性胸腹水有升高的CA125，当胸腹水被控制后CA125又有显著的下降
45，46，当间皮细胞在腹水的压力下该实验数值升高，非常没有特异性；当该检验结果异常，女性患者亦不需要转诊妇科手术即使卵巢在十余年前被切除者；在腹腔镜下肝硬化是经常发现的腹水形成的原因（因为其为最常见的病因）而不是卵巢癌，而且患者可以术后死亡，腹水患者并不需要检测CA125。推荐意见3.初步的腹水实验室检查应包括腹水细胞计数和分类、腹水总蛋白和血清腹水白蛋白梯度（血清腹水白蛋白梯度=血清白蛋白( g / L )一 腹水白蛋白( g / L ) ）(Class I,Level B)4.如果怀疑腹水感染，则于抗生素使用前应在床旁用血培养瓶进行腹水培养(Class I, LevelB)。5.为排外可能存在的疾病，可进行其他检查（表3）(ClassIIa, Level C)6.由于检测血清CA125无助于腹水的鉴别诊断，故不推荐用于任何类型的腹水患者(Class III, Level B) 腹水的治疗对腹水患者进行适当的治疗依赖于腹水潴留的病因，SAAG是诊断以及选择治疗方法的辅助手段，SAAG较低(&1.1g/dL)的腹水患者通常不会是门静脉高压，也可以除外肾病综合症，对限制钠盐摄入和利尿治疗无应答
17。相反，SAAG较高(≥1.1g/dL)的腹水患者一般都有门静脉高压，对限钠和利尿治疗有应答17.本指南其余的建议仅适用于肝硬化引起的腹水患者。非门脉高压引起的腹水患者治疗转归取决于对基础疾病的成功治疗。酒精性肝损伤是导致高SAAG腹水的肝脏疾病中最可逆的病因之一17，治疗此种腹水的最重要的一点就是说服患者停止饮酒来控制根本疾病，在戒酒几个月后，对酒精性肝病可逆转部分有明显的改善作用。近期的一项研究表明，由酗酒引起的Child-PughC肝硬化的患者停止饮酒后大约有75％的3年存活率，而所有未戒酒的患者3年之内均死亡
，戒酒一段时间后肝硬化常常可以通过药物治疗得到治愈或者好转。抗病毒治疗后失代偿乙肝后肝硬化亦可有显著的应答
48，除酒精，乙型肝炎和自身免疫性肝炎之外的肝脏疾病很少可逆，到出现腹水时，这些患者最好转送行肝移植评估而不是长时间药物治疗。治疗肝硬化腹水的关键是（1）教育饮食限钠（(2000mg/天[88mmol/天]）和（2）口服利尿剂16，17，非常严格的限钠可以增加腹水动员的速度，但由于其无味以及可能进一步加重通常就存在该类患者的营养失调而不被推荐。门脉高压性腹水的液体丢失和体重改变与钠平衡直接相关，是限钠而不是限水导致体重的下降，液体随钠被动丢失
49，当体重下降的速度小于要求时测定尿钠排泄是有帮助的
16，17，因为一天中缺乏一致的尿钠排泄以及缺乏总尿量数值，其可以从300ml到3000ml不等；随机尿钠为0mmol/L或&100mmol/L时有价值但位于两者之间则无帮助，24小时尿钠排泄较随机尿更有价值，然而，全天尿量的收集是麻烦的，提供患者容器口头或书面用法说明，以及如何转送实验室以保证能够完整收集标本。通过测量尿肌酐可评估完整收集的24小时尿量，男性肝硬化患者尿肌酐排泄&15mg/kg/d，女性肝硬化患者尿肌酐排泄&10mg/kg/d，尿肌酐少表明尿量收集不完整。无腹泻的非发热肝硬化患者总的非尿钠排泄&10mmol/d 50。治疗的目标之一是增加尿钠的排泄以便其超过78mmol/d(88mmol摄入/天-10mmol非尿钠排泄/天) ，仅10%-15%的自发性钠排泄&78mmol/d的患者只需单独饮食限钠（如无利尿剂），然而，如果允许的话，多数患者宁愿服用利尿剂并且有更多点的钠的摄入而不是不用药且更严格的钠的限制。一个随机“点”的尿钠浓度大于尿钾浓度是与24h尿钠排泄&78mmol/d相一致的，其准确性大约为90% 51，尿钠/尿钾的比值可以取代繁琐的24h尿收集。治疗绝大多数肝硬化腹水限水是不必要的，在肝硬化腹水患者常见慢些低钠血症，其很少发病除非在手术室肝移植过程中快速的纠正它52.一项涉及997例肝硬化腹水的研究证实仅1.2%的患者血钠≤120mmol/L，仅5.7%的患者血钠≤125mmol/L 53。尝试使用高渗盐水快速的纠正低钠血症较低钠血症本身导致更多的并发症
54，初步研究建议排水利尿药物（aquareticdrugs）可纠正低钠血症，在肝硬化患者静脉注射排水利尿药物血管加压素V1a／V2双重受体拮抗剂考尼伐坦（conivaptan）被研究并批准用于治疗“住院的正常容量性低钠血症（euvolemichyponatremia）和高容量性低钠血症（hypervolemic hyponatremia）” 55.在使用这种药物治疗肝硬化时生产商告知应谨慎；口服药物托伐普坦（tolvaptan）可增加治疗前&130mmol/L血钠患者的水平
56，然而，是否这些药物能有效而没有副作用的用于更需要纠正的低钠血症（血钠≤120mmol/L）的一组肝硬化患者尚不清楚。成本效益亦需调查；遗憾地是许多理论上允许治疗腹水的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂，显示加重低血压而无临床使用价值，肝硬化腹水重度的低钠血症应限水，然而，没有资料支持开始限水的明确的界点，血钠&120-125mmol/L是合理的界限，肝硬化低钠血症除非血钠&110mmol/L或血钠快速的下降通常是无症状的。尽管传统上推荐卧床休息（基于来自心衰的推断），但这是不现实的并且无对照资料支持这一做法，肝硬化腹水患者直立姿势会加剧血浆肾素的升高，理论上讲可增加钠储留，但在提倡卧床休息之前尚需将这种理论概念转化为临床有价值的结果。通常利尿剂治疗为上午一次口服安体舒通与速尿，起始剂量为安体舒通100mg和速尿40mg 16，17，以前推荐安体舒通单独治疗，但高钾血症和该药的半衰期长使的仅在很少量的腹水情况下作为单药使用
57，单独使用速尿在一项随机对照资料中显示较安体舒通疗效差
58，在肝硬化患者中口服速尿生物利用度较好，静脉速尿伴有肾小球滤过率的急性下降亦支持口服途径治疗59，60。一项随机资料声称证实应该单独使用安体舒通，仅在难治的患者加用速尿61，在单独安体舒通组利尿较缓慢并且较少需要剂量调整，这样对门诊患者有益
61. 然而，另一项随机资料表明初始联合治疗缩短中度腹水的动员时间
62，最终多数患者需要联合治疗，起始联合治疗的最大的研究曾经实施（包括3860例肝硬化腹水患者）
63，起始联合治疗在快速钠排泄和维持血钾正常上是首选的治疗方法，替代的方法是安体舒通单独治疗，特别是在门诊。如体重下降和尿钠排泄不充分，两种口服利尿剂每3-5天同步增加（100mg:40mg）。一般而言，这种比例能够维持血钾正常，通常最大剂量安体舒通400 mg/d, 速尿160 mg/d 16，17，低血钾患者可暂时性停用速尿，这在酒精性肝炎是非常常见。器质性肾脏疾病患者（如糖尿病肾病或免疫球蛋白A肾病或行肝移植患者）因为高钾血症允许较常用量少的安体舒通，单一上午服用最大耐受量。男性乳房发育症患者阿米洛利(10-40mg/d)能够替代安体舒通，然而，在一项随机对照资料显示阿米洛利非常昂贵并且疗效次于安体舒通活性代谢物
64，氨苯喋啶，美托拉宗和氢氯噻嗪亦用于腹水的治疗
65-67，当在安体舒通与速尿联合使用的基础上加用氢氯噻嗪亦可快速导致低钠血症
67.，新一代选择性醛固酮拮抗剂依普利酮(eplerenone)已经在心衰中使用68，但还没有在肝硬化腹水中使用的报道。在新型袢利尿剂的费用合乎情理之前必需先证实其优于现在的药物。虽然肝硬化腹水患者静脉注射80mg 速尿能够引起肾灌注的急性下降及随后的氮质血症，在一项研究中一样的剂量亦显示区分利尿剂抵抗（8h内尿钠&50mmol）和利尿剂敏感患者（&50mmol）69.另一项研究证实了上述观察70.静脉速尿“实验”可以快速的检查出利尿剂抵抗的患者以便它们更快捷的接受二线治疗69.然而，静脉速尿可引起氮质血症（见下），其重复使用应该减到最少直到其安全性及有效性被随机资料证实。一项最大的，多中心，随机对照资料在腹水患者中饮食限钠并且联合使用安体舒通和速尿，显示超过90%的患者有效的减少腹水至可接受的水平
63.一项非双盲随机对照资料在新发腹水患者证实每周25g白蛋白输注持续1年随后每2周输注较单独利尿剂有助于改善生存率
71.然而，在提倡这一极其昂贵的治疗之前在美国需进一步分析成本效益比。最初可尝试门诊治疗，然而，一些肝硬化腹水患者也有胃肠道出血，肝性脑病，细菌感染，和/或肝癌，并且许多需要住院明确诊断及治疗其肝脏疾病与处理其腹水潴留，经常需要集中教育以使患者理解饮食和利尿剂是非常有效并值得努力的。重度水肿患者减轻体重没有限制，一但水肿解决，每天最大不超过0.5kg可能是合理的
72.未控制或复发的肝性脑病，尽管限水血钠仍&120mmol/L.或血肌酐&2.0mg/dL(180umol/L)应该终止利尿剂，评估现状，并考虑二线治疗方案。在过去，腹水患者常常因为诊断和治疗的不确定以及医源性问题延长了住院时间，尽管腹部无临床可查的腹水是合理的最终目标，但这并不是出院的先决条件，以腹水为主要问题的稳定的患者在查明他们对治疗药物的应答后可以获准离开到门诊部，然而，为了患者早期出院，他们应该及时的至门诊就诊，理想地是在出院1周内。 张力性腹水的治疗首次大量腹水液的抽放即可改善张力性腹水，一项前瞻性研究证实利尿剂抵抗的张力性腹水患者在单次放腹水5 L是安全的 ，在腹腔穿刺术后可不必输注胶体73.。随静脉白蛋白（8g/L腹水）使用大量放腹水是安全的74，然而，大量放腹水无关于改善腹水形成的根本原因，如钠潴留。大量放腹水可以预见的减少腹水较利尿剂（数天至数周）更为迅速（数分钟）75，单次大量放腹水随后饮食及利尿剂治疗是张力性腹水患者恰当的治疗
73，75。在利尿剂敏感的患者，通过利尿剂可减少腹水故连续腹腔穿刺放腹水似乎并不恰当。为了防止再发腹水，钠盐摄入量应该减少并且使用利尿剂增加尿钠排泄。每个病人都应选择最佳的利尿剂剂量，每3～5天逐步增加利尿剂的剂量直到尿钠排泄和体重减少达到预期标准，这需要一定的时间。而静脉速尿“试验”则可以缩短这个时间；然而，该试验应该遵循随机试验的原则69. 尽管有对照资料已经证实对于肝硬化张力性腹水腹腔穿刺大量放液较利尿剂治疗是较快的治疗方法，但并不应该将其作为所有腹水患者的一线治疗方法75.在门诊中，应检测体重、体位性症状以及血电解质，尿素，肌酐。如果体重减少量不够，则应检测随机尿钠/钾或者24小时尿钠。对于体重未减少而且尿钠/钾比值&1或者24小时尿钠&78mmol/d的患者是由于每天饮食钠超过88mmol/d应建议更严格的限钠饮食。这些患者不应轻易判断为对利尿剂耐药，不应该选择二线的治疗方法除非确认他们确实按要求进行了饮食控制。对于体重不降低而每天尿钠排泄&78mmol/d的患者应该增加利尿剂的剂量。随访的频率应该根据治疗效果和病情是否稳定而决定，一些病人需要每2～4周检查一次直到治疗有效果并且没有出现恶化。此后，每几个月复诊一次比较合适。对严重的门诊患者的治疗，尤其是限制饮食的辅导教育可能会避免以后入院治疗。作为肝硬化的一种并发症，腹水的发生常意味着预后较差9. 这些患者应该考虑进行肝移植。推荐意见7.如果腹水患者的肝损害与酒精因素有关，应戒酒(Class I, Level B)8.肝硬化腹水患者的一线治疗包括限制钠的摄人( 88&&m m o l / d 或2 0 0 0&&m g / d)和利尿 (口服螺内酯和/或呋塞米) (Class IIa, Level A)9.除非血钠低于120-125mmol/L，限水并不是必须的 (Class III, LevelC)10.对张力性腹水患者，可先进行治疗性腹腔穿刺术，随后限制钠的摄人和口服利尿药物(Class IIa, Level C)11.对利尿剂敏感的患者应首先采用限制钠的摄人和口服利尿药物治疗，而不是系列穿刺放腹水治疗(Class IIa, LevelC)12.有腹水的肝硬化患者应考虑行肝移植治疗(Class I, Level B)
顽固性腹水顽固性腹水定义为腹水潴留（1）对饮食限钠和大剂量的利尿剂（安体舒通400mg/d，速尿160mg/d）治疗不敏感或（2）在治疗性腹腔穿刺术后迅速再发76。前列腺素抑制剂如非甾体抗炎药可以减少肝硬化患者的尿钠排泄，同时可诱发氮质血症77，这些药物可以使对利尿剂敏感的患者转变成顽固性腹水，所以在这种情况下应避免使用。利尿剂治疗失败可以表现为以下几点（1）尽管使用利尿剂，体重减轻很少同时每天尿钠排泄&78mmol/d或者（2）使用利尿剂后临床上出现明显的并发症，如脑病，血肌酐&2.0mg/dl，血钠&120mmol/L，或者血钾&6.0mmol/L。随机资料显示标准的药物治疗对不足10%的肝硬化腹水患者无效58，63. 顽固性腹水的常规治疗包括（1）反复腹腔穿刺放液，(2)肝脏移植，(3)经颈静脉肝内门体支架分流（TIPS）(4)腹腔分流，(5)实验的药物治疗.反复腹腔穿刺放液对控制腹水很有效果。早在古希腊时就已经知道这点，直到近期才有对照资料发表证实这个方法的安全性75，即使是在没有尿钠排泄的患者。大约每2周进行腹腔穿刺放液以控制腹水16，17，腹腔穿刺的频率可以了解患者对饮食限制的顺从性，这些患者腹水钠浓度几乎与血钠相等：都是130mmol/L。穿刺放液6L可以减少780mmol的钠（130mmol/L×6L=780mmol）。每抽取10L腹水则会去掉1300mmol钠。患者每天摄入88mmol钠，尿外排钠大约10mmol/d，无尿钠排泄即保留了78mmol/d钠。因此，对于没有尿钠排泄的患者一次6L的腹穿放液相当于去掉了10天的钠潴留（780mmol或78mmol/d）。而一次10L的腹穿放液大约去掉了17天的钠潴留（1300mmol或78mmol/d＝16.7天）。而有尿钠排泄的患者需要较少的腹腔穿刺，频繁的而不是每2周进行一次腹腔穿刺放液10L的患者可以很明确的说明其没有遵守饮食限制治疗。近几年，新的腹腔穿刺设备（如多孔的，大口径穿刺针）现在已投入使用，可以提高腹腔穿刺的速度和降低其手术难度。虽然可以预料治疗性腹腔穿刺而不是诊断性腹腔穿刺将有较高的并发症，但还没有被前瞻性研究证实19，22.
关于治疗性穿刺，有争议的一个问题就是胶体的替代。一项研究中，105例张力性腹水患者随机分成两组，在进行腹腔穿刺术后补充白蛋白（10g/L）和不补充白蛋白78，并不一定需要对利尿剂治疗无效的患者才能进行此研究，事实上约有31.4％的患者并没有接受过利尿剂治疗78，腹腔穿刺后未补充白蛋白组与补充白蛋白组相比，在血电解质，血清肾素水平以及血清肌酐方面都有着统计学差异。但临床上的发病率或死亡率并没有增加78. 尽管另一个研究证实在所有的腹腔穿刺术后血浆肾素水平增加的这部分患者存活率降低，但还没有一个足够大的研究证实与腹腔穿刺后补充白蛋白比较未补给血浆代用品的患者生存率下降79。 此外，大量穿刺放液后引起的血管紧张系统兴奋可能与血容量降低没有关系80，同时，输注白蛋白明显增加了白蛋白的分解作用，而白蛋白的价格非常昂贵74，81-83，在大约40年前进行的一项研究中，估计58％输注白蛋白会增加分解，血清中白蛋白增加15％则会导致39％增加的的分解率81，另外体外研究显示在细胞培养基中如果白蛋白浓度增加，则会减少白蛋白的合成83.系统复习79篇在多种疾病使用白蛋白的随机资料，包括10篇腹水患者资料，除SBP外并没有最终陈述它的使用（见下表）84，美国胸科学会共识意见包括7000例生理盐水比较白蛋白液的评价(SAFE)资料，证实在危重病监护室28天死亡率两者并无差异85.由于白蛋白花费极高，进一步研究应包括成本分析。尽管如此，在治疗性腹腔穿刺后白蛋白仍然被使用，在等待更多研究出现期间，尽管不是强制性的但在腹腔穿刺放液超过5L后给以白蛋白仍是合理的78.。研究显示每放1L腹水液输注5-10g白蛋白78-80，没有比较不同剂量的研究。如输注白蛋白，每放1L腹水液输注6-8g白蛋白是合适的，在欧洲使用的是浓度20%的静脉白蛋白，在美国为浓度为5%和25%静脉白蛋白，两者均为等渗液，输注浓度5%的白蛋白增加5倍的钠负荷。非白蛋白血浆代用品如右旋糖酐70，羟乙基淀粉甚至生理盐水未证实有生存益处79，86. 羟乙基淀粉能够充满枯否氏细胞并引起门静脉高压甚至在没有潜在肝脏疾病的患者87，，在一项随机资料中特利加压素显示与白蛋白同样有效的抑制血浆肾素水平增加，该药目前在美国尚没有被使用88。腹腔穿刺术后血浆代用品的部分争议是研究的设计，在利尿剂抵抗性腹水中许多研究特别是在将生存率作为明确的治疗终点的研究。长期的治疗性腹腔穿刺仅作为10%的确实利尿剂治疗失败患者的挽救手段，在穿刺大量放液后输注白蛋白对一些患者可能受益，需要的是在腹腔穿刺前确定有高危穿刺术后循环功能紊乱的这部分患者的危险因素。腹腔穿刺也丢失蛋白质，加重营养不良并容易诱发感染89。肝移植应考虑作为腹水患者的治疗手段，一但患者常规药物治疗无效，21%将在6个月内死亡90，顽固性腹水患者应及时转诊。TIPS是侧侧门腔静脉分流，通常在局麻下由介入放射学家操作91-96，在有些中心，特别是欧洲，肝脏病学家进行该项操作。一些中心使用全身麻醉。一项随机资料比较TIPS与腹腔穿刺大量放液证实TIPS组死亡率较高，对于这一相对较新的技术而言以我们的经验来讲这个研究例数非常少并且时间较早93。四个大规模多中心随机对照资料比较TIPS与连续性腹腔穿刺大量放液已完成并发表91，92，94，95（表4），所有的报道均显示TIPS组能更好的控制腹水，一个报道通过单因素分析TIPS组无生存益处但通过多因素分析TIPS组有统计学显著的生存益处91，另一个报道预防肝肾综合征但TIPS组成本较高，总体上有相似的肝性脑病发生率但TIPS组程度较重92，一项研究显示TIPS组无生存益处，倾向(P=0.058)有更多的中度或重度肝性脑病但生活质量无影响94，最近期发表的文献报道TIPS组有生存益处并且两组住院率相似，但TIPS组有更多的重度肝性脑病95。关于这些资料已经有多个荟萃分析发表96-101，均报道TIPS组能更好的控制腹水及有更多的肝性脑病，令人遗憾的是，复发张力性腹水而不是顽固性腹水是部分患者依从性差的常见表现，最近期的荟萃分析使用单个患者的资料，报道TIPS组显著(P=0.035)改善肝移植无病生存率，累计发展到肝性脑病首次发作概率相似101。仅有一个资料需要心脏射血分数特定的界限值(＞50%)作为病例符合的收集标准94，由于其高动力循环状态，肝硬化患者心脏射血分数通常大于70%-75% 102，心脏射血分数＞60%可能更适合作为TIPS研究的收集标准，因为心脏射血分数在50%-60%之间和舒张功能不全的患者可能有更高的TIPS术后心衰风险和生存率下降103，104。器质性肾脏疾病特别是透析患者，如同功能性肾功能不全对TIPS治疗无反应105。与此同时，聚四氟乙烯覆膜支架被发展，一项随机资料在1年中聚四氟乙烯覆膜支架超过两倍未覆膜支架开放时间，回顾性多中心研究显示与未覆膜支架比较覆膜支架分流与超过2年生存率有关106，10；同时，一个评分系统，终末期肝病模型(MELD)被提出并证实能预测TIPS术后3个月的死亡率108，上述所有资料是在覆膜支架使用与这一评分系统普及之前提出的，而且，有些研究者及资料在TIPS术后停用了利尿剂，这进一步限制了其效果。TIPS通常转变利尿剂抵抗的患者成为利尿剂敏感，TIPS术后给以利尿剂并调整其剂量是恰当的。随着TIPS经验的延伸，患者筛选改进水平的提高（如心脏射血分数和MELD），支架本身技术的改进，将来资料的结果可能好于过去的资料，更多的随机资料应该被计划；与此同时，TIPS应该作为二线治疗，关于这一主题实践指南有更详细的论述109。腹腔分流术如LeVeen或Denver治疗腹水在十九世纪七十年代盛行，对照资料显示减少住院时间，住院次数以及利尿剂的剂量63，110，然而，对照资料显示与药物治疗比较腹腔分流术通道开放时间短，过度的并发症及无生存益处，使该方法几近中止70，110，一项随机对照资料报道与腹腔分流术比较未覆膜支架有更好的长期疗效111，目前尚无覆膜支架与腹腔分流术比较的资料，腹腔分流术后分流相关的纤维粘连甚至“茧”的形成增加随后肝移植的困难。腹腔分流术或许作为下列利尿剂抵抗患者的挽救治疗手段；未列入肝移植或TIPS候补，由于多处外科手术瘢痕或内科医师不愿意和无实施腹腔穿刺术能力未列入系列治疗性腹腔穿刺术候补的患者。认识到右上腹部外科手术增加随后肝移植的困难，在肝移植前腹腔分流术也可考虑作为未列入TIPS候补患者的治疗手段，近期外科医生在少数选择该项治疗的患者行腹腔分流操作插入的经验可能是优化结果的一种因素。介入放射学家报道在无外科医师参与下实施腹腔分流术的可能性112，放射学家也放置穿刺术的皮下塑料通道部分113，放射学家与外科医师共同开发了一种将腹水引流至膀胱的设备114，这些新技术尚无随机资料报道，在这些革新被我们接受之前我们期待这些研究的结果出现。顽固性腹水患者有一些经验性治疗。除在新发腹水患者定期白蛋白输注的非盲随机对照资料（前面已述）之外，一项回顾性研究证实在未列入TIPS候补的顽固性腹水患者每周输注50g白蛋白有助于体重的减轻71，115，新发或顽固性腹水应考虑定期白蛋白输注直到有更多的研究证实其疗效与成本效益比。一项试验性的随机资料在肝硬化腹水且血浆去甲肾上腺素水平＞300pg/mL患者口服可乐定0.075mgbjd 与安慰剂比较，证实腹水动员速度加快，并发症少116，另一项试验性随机资料在肝硬化顽固性腹水且血浆去甲肾上腺素水平＞300pg/mL患者比较腹腔穿刺+白蛋白与可乐定+安体舒通证实后者住院时间少117，一个初步研究在两个顽固性腹水患者皮下注射奥曲肽证实改善肾功能及血流动力学以及有肾素及醛固酮减少118，显然，在临床推广使用这些经验治疗之前尚需要更多的资料证实。推荐意见13 对顽固性腹水的患者可行系列性治疗性腹腔穿刺术(Class I,Level C)14 一次抽腹水如果&4-5 L ，在腹腔穿刺术后可不必输白蛋白(Class I, Level C)15 如果大量放腹水，应考虑每抽取1 L 腹水输白蛋白6-8 g(Class IIa, Level C)16 有顽固性腹水的患者要尽快转诊进行肝移植治疗(ClassIIa, Level C)17与已发表的那些随机资料中的入选标准相符合的患者，可考虑行经颈静脉肝内门体分流术治疗(Class I,Level A)18 不能行穿刺、肝移植或经颈静脉肝内门体分流术的患者，可考虑由经验丰富的外科医生行腹腔分流术(ClassIIb, Level A)
肝肾综合征诊断2007年更新了肝硬化时肝肾综合征的主要诊断标准，包括（1）肝硬化腹水；（2）血肌酐＞1.5mg/dL;（3）至少停用2天利尿剂并且白蛋白扩容119（白蛋白推荐剂量为1g/kg/d直到最大100g/d）后血肌酐无改善（下降到1.5mg/dL或更低）；（4）无休克；（5）现在或近期无肾毒性药物使用史；和（6）无器质性肾脏疾病如蛋白尿&500mg/d，血尿（每高倍镜电视野&50个红细胞），和/或异常的肾脏超声改变119.许多既往的研究没有包括测量心脏充盈压以排除血管内血容量不足的可能性，一个非常近期的研究使用白蛋白使中心静脉压&3cm水柱120。肝肾综合征分为两个亚型；1型为快速进行性肾功能下降，定义为2周内最初的血肌酐倍增到2.5mg/dL以上或最初的24h肌酐清除率下降50%到＜20mL/min；2型没有快速的进展过程，是未死于肝硬化其它并发症的常见死亡原因119.治疗在肝移植前血液透析常用于控制氮质血症及维持电解质平衡，肝移植后许多患者仍需要时间持续不一的血液透析，透析期间的低血压是常见的问题，然而，没有行肝移植者生存率低；一个较早的系列报道25例患者无一生存121，一项非常近期的研究报道在重症监护室通过血液透析或连续静静脉血液透析30例肝肾综合征患者中的8例生存30天122，连续静静脉血液透析/血液透析低血压发生较少但需要血液透析护士持续的监护123；在一项筛选的3860例肝硬化腹水患者包括部分肝肾综合征患者的研究，腹腔分流术并不改善肝肾综合征的生存率；然而，研究仅有33例肝肾综合征患者并且不排外2型肝肾综合征误差63，此外，该研究是在肝肾综合征分型被定义之前实施的。许多药物治疗，主要是血管收缩剂，包括一些在美国未使用的药物被研究，通常是有或无历史对照的病例数量不足的系列报道。近期在1型肝肾综合征治疗已经取得越来越多的成功，多巴胺是过去临床常用的传统药物。来自于欧洲和美国的报道药物联合白蛋白输注或单独治疗的是奥曲肽和米多君124，125，在最初的研究，5例患者接受每日10-20g白蛋白静脉输注20天，加奥曲肽目标剂量200 ug皮下每日三次，和米多君逐步调整剂量直到最大剂量12.5mg口服每日三次，达到平均血压增高15mmHg124，结果优于多巴胺和白蛋白治疗的8例患者124，该方案可在重症监护室外甚至在家里使用124；来自美国的一项回顾性研究，60例患者使用奥曲肽/米多君/白蛋白的治疗组和21例并行的非随机白蛋白治疗对照组，结果报道治疗组死亡率下降(43%v比71%, P ＜ 0.05).125；一项非对照的初步研究显示药物联合随后TIPS可改善肾功能及钠排泄126；两项研究包括一项为随机交叉设计证实奥曲肽单独治疗肝肾综合征无益处，需联合米多君治疗127，128，另一个初步研究，使用去甲肾上腺素联合白蛋白，治疗报道83%（10/12）的1型肝肾综合征成功逆转，治疗需患者在重症监护室129；一项非对照资料使用特利加压素（在美国没被使用）也报道成功治疗1型肝肾综合征130；A U.S多中心随机对照资料在112例1型肝肾综合征比较特利加压素与安慰剂，在其首要终点（生存14天且两次血肌酐＜1.5mg/dL）接近统计学显著差异(P ＝ 0.059)，令人遗憾的是无生存益处131；欧洲的多中心随机对照资料特利加压素联合白蛋白与白蛋白单独治疗46例1型或2型肝肾综合征证实可改善肾功能但3个月无生存益处132；一项荟萃分析显示特利加压素在逆转肝肾综合征上有52%的疗效133；在美国是否特利加压素可以被使用仍有待观察。在一项7例患者的非对照研究中单独TIPS也有效的治疗1型肝肾综合征134。两个现在已发表的包括2型肝肾综合征患者的研究，一项非对照研究包括特利加压素治疗11例患者随后9例行TIPS，显示与治疗前比较肾功能显著改善135；另一项初步的非对照研究18例等待肝移植患者行TIPS，报道“总体腹水减轻”有8例，“不完全应答...不需要腹腔穿刺术”有10例136。对于这些新的治疗热情是高的137，但在我们把这些观点用于临床治疗规范之前需要的是更好设计的随机对照资料。直到进一步的资料可获得之前，白蛋白，奥曲肽和米多君应考虑用于治疗1型肝肾综合征。我们知道肝移植可有效的治疗肝肾综合征已超过30年，或许永远不会有随机资料研究138。推荐意见19可应用白蛋白和血管活性药物如奥曲肽和米多君联合治疗I 型肝肾综合征(ClassIIa, Level B)20有肝硬化，腹水，和I 型肝肾综合征的患者应尽快转诊行肝移植治疗(Class I,Level B) 自发性细菌性腹膜炎诊断通过诊断性腹腔穿刺，发现住院的肝硬化腹水患者腹水感染十分常见（系列报道约12%）18，自发性细菌性腹膜炎（SBP）的诊断；腹水细菌培养阳性并且腹水中中性粒细胞(PMN)计数升高 ≥2 5 0 个/ m m 3 (0.25 x109/L) ，没有明显的腹腔内外科可治疗的感染来源139。确诊腹水感染需行腹腔穿刺术及腹水分析，无腹腔穿刺术而单纯“临床诊断” 腹水感染是不够的，经验性治疗无腹水检测标本的疑诊感染不允许使用窄谱抗生素，除非培养的微生物对窄谱抗生素敏感，甚至一次有效的广谱抗生素亦可导致86%的病例培养无细菌生长，仅仅有耐药株被检测33，试纸测试腹水及自动细胞计数的方法有助于感染的早期检测29-32经验性治疗.腹水中性粒细胞计数≥2 5 0 个/ m m 3 (0.25 x109/L) 的患者应接受经验性抗感染治疗17，139，腹腔内巨噬细胞能杀灭侵入的细菌，腹水中性粒细胞计数升高可能显示一线防御的缺陷。多数这些腹水标本的细菌培养将可以生长细菌，如果（1）腹水在血培养瓶中培养，（2）既往无抗生素治疗史，并且（3）无其他腹水中性粒细胞计数升高可解释的病因；如血性腹水，腹膜癌症，胰腺炎或腹膜结核17，43，140，患者满足上述标准但培养阴性诊断为培养阴性的中性粒细胞性腹水(culturenegative neutrocytic ascites，CNNA)140。首选的中性粒细胞计数的诊断界限是50 0 个/ m m 3 (0.5 x 109/L)140，然而，随后的研究将诊断界限修改为2 5 0 个/ m m 3 (0.25 x109/L)141，培养阴性的中性粒细胞性腹水患者与SBP有相似的症状，体征与死亡率，应接受经验性治疗140，一项前瞻性研究显示，在首次抗生素治疗前快速先后两次腹腔穿刺（间隔大约8小时），证实仅8%的腹水培养阳性且PMN计数升高的患者自发转变为培养阴性142，绝大多数培养阳性的中性粒细胞性腹水证实有升高的细菌计数与升高的PMN计数142；在首次抗生素治疗前当快速先后腹腔穿刺获取系列标本，绝大多数培养阴性的中性粒细胞性腹水仍持续为这种状态，34.5%的患者变为培养阳性143。.腹水PMN计数较培养更快速有效的明确需经验性治疗的患者17，139，直至腹水培养生长细菌才开始的延迟治疗可能导致患者死于严重的感染。在一些患者，感染被检测在中性粒细胞的反应之前的细菌性腹水阶段，& 2 5 0个/ m m 3 (0.25 x 109/L)；称之为中性粒细胞不增高单株细菌性腹水(monomicrobialnonneutrocytic bacterascites，MNB)143：在一项研究中62%的患者无抗生素使用并且无中性粒细胞的反应即可消除这种细菌定居143，腹腔穿刺证实的细菌性腹水没有消除细菌定居并且进展到SBP的患者有感染的症状与体征142，143，因此，肝硬化腹水有令人信服的感染症状与体征（发热，腹痛，或不明原因的肝性脑病）不论腹水PMN计数多少均应接受经验性治疗直至细菌培养结果出来。酒精性肝炎患者有一定的特殊性，这些患者可以有发热，白细胞增多与腹痛而被误为SBP，另外，他们也可发展为SBP，由于外周白细胞增加这些患者并不会进展为假阳性升高的PMN计数144，升高的PMN计数推测代表了SBP，假如腹水，血液和尿液证实无细菌生长，经验性治疗（对于推测的腹水感染）有发热和/或外周白细胞增加的酒精性肝炎患者可以在48h后停止。怀疑腹水感染的患者应保证相对广谱的抗生素治疗直至细菌敏感性结果出现。在一组对照资料中，第三代头孢菌素头孢噻肟钠显示优于氨苄青霉素加妥布霉素145，头孢噻肟钠或类似的第三代头孢菌素是治疗疑诊SBP的首选药物，它覆盖95%的菌群包括三类最常见的菌株；大肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌与肺炎球菌145。近年来喹诺酮类药物广泛使用于高危人群（见下）预防SBP导致了菌群的变化出现越来越多的革兰氏阳性菌与喹诺酮耐药菌146，头孢噻肟钠2g静脉使用q8h显示极好的腹水液水平（在一次给药后20倍的杀伤力）147。在细菌敏感性结果出来后通常使用窄谱抗生素治疗，一项包括100例患者的随机对照资料证实5天与10天治疗典型的SBP患者是同样有效的148，一项非对照研究5天头孢曲松1g静脉使用每日两次可有效的治疗培养阴性的中性粒细胞性腹水149，头孢曲松是高度蛋白亲合，这潜在的限制了其渗透至低蛋白腹水液的能力。口服治疗；一项随机对照资料报道在无呕吐，休克，2级或2级以上的肝性脑病或血肌酐&3mg/dL的SBP患者，口服氧氟沙星(400mg bid平均8天)与胃肠外头孢噻肟钠给药是同样有效的150，仅有61%的患者满足上述标准，所有治疗患者均为住院病人150。一项随机资料显示在既往未接受喹诺酮类药物预防的患者中静脉环丙沙星后给以口服该药较静脉头孢他啶有更好的成本效益比151。接受喹诺酮类药物预防的患者可能感染喹诺酮类药物耐药株，这种情况下应改变用药。在头孢噻肟钠基础上静脉白蛋白输注；一项对照资料随机分配患者为单独头孢噻肟钠组与头孢噻肟钠加6h内应用白蛋白1.5g/kg并在}