&&& 胺碘酮（amiodarone）1962年在比利时合成，早年作为冠状动脉扩张剂，用于冠心病心绞痛的治疗，但发现它能延长QT间期，具有抗心律失常作用。上世纪70年代初Rosenbaum等将其作为抗心律失常药物开始在欧洲和南美应用，直到1985年美国FDA才批准其用于危及生命的室性心律失常治疗。其在临床中的引用已背离初衷作为治疗心绞痛的药物，而作为抗心律失常药物广泛的用于临床。起初作为抗心律失常药物其在治疗中的地位褒贬不一，但自上世纪90年代后，该药的地位逐渐被多项临床试验所确立，在美国和欧洲占抗心律失常药物处方的1/3，在拉美占70％左右，已成为抗心律失常药物治疗中不可缺少的成员。 365医学网 转载请注明&&& 雷诺嗪（Ranolazine）是经过20余年开发的首批用于慢性稳定型心绞痛的新型药物之一,可做为慢性稳定型心绞痛药治疗方案的辅助治疗药物。美国Syntex制药公司于20世纪80年代后期开始研发，2003年下半年由CV Therapeutics公司向美国FDA申请新药上市申请（NDA New durg application），用于治疗慢性稳定性心绞痛。CV TherapeutieS公司于2005年向FDA提出雷诺嗪的修正新药申请。日获FDA批准用于临床，现在国外业已上市。雷诺嗪为近20年来FDA批准的首个治疗慢性心绞痛药物。据美学者推测，在未来的20年内，雷诺嗪可能成为治疗心绞痛的首选药物。其离子通道效应类似于胺碘酮，轻度延长QT间期，但并不增加QT离散度。它明显阻滞心肌细胞I(kr)、晚INa、 后I(Ca)、峰I(Ca)、I(Na-Ca)和I(Ks)电流,基础和临床研究发现其有抗心律失常作用，它会不会也像胺碘酮一样先作为一种抗心绞痛药，而最终也成为一种抗心律失常药物在临床应用？ 365医学网 转载请注明1　雷诺嗪可能的药理作用机制 365医学网 转载请注明&&& 雷诺嗪治疗心绞痛的确切机制目前还不清楚。先前认为雷诺嗪是部分脂肪酸氧化抑制剂 (pFOX)，通过优化心肌能量供应的代谢而发挥作用，即雷诺嗪通过直接抑制脂肪酸β氧化酶，降低心肌内脂肪酸氧化的速度，减少脂肪酸β-氧化，进而活化丙酮酸脱氢酶(PDH)，加快葡萄糖和乳酸氧化的速度，增加葡萄糖氧化，目前已知1个克分子的氧气利用葡萄糖代谢可比利用脂肪酸代谢产生更多的ATP，可帮助维持缺血时正常的pH和改善缺血时心肌的收缩功能。由它介导的代谢底物的转化，使心肌细胞的需氧量减少而不减少做功，这种转化还维持心肌局部缺血时糖酵解到葡萄糖氧化的偶联，从而减少组织酸中毒。由于上述全新的作用机制，口服雷诺嗪后不引起心率减慢和血压下降，还可防止乳酸酸中毒，大大增强了使用安全性。由于其脂肪酸氧化的作用仅仅在心肌缺血游离脂肪酸浓度升高时被观察到，因此被称为“不完全的脂肪酸氧化抑制剂”。然而以上这些治疗效果多在超过人体生理治疗浓度（&10μmol/L）情况下发生的。雷诺嗪在100μmol/L浓度情况下仅抑制脂肪酸氧化的12％。因此，在生理浓度下几乎无作用。近来研究表明雷诺嗪治疗心绞痛可能主要是通过抑制心肌细胞的晚钠电流(late INa)，减轻细胞内钙超载而实现的。普通心肌及希浦系统的细胞膜上存在电压依赖性的钠通道，心肌细胞去极化时钠通道快速激活，Na+内流，形成峰INa，参与动作电位0相去极化上升肢的形成,复极时大多数钠通道在几毫秒内失活或关闭，但少部分仍处于部分失活或关闭以后重新开放，允许钠离子继续持续内流，此即晚INa。它参与动作电位2相平台期的形成。正常情况下晚INa幅值很小，不足峰INa的1％。但当心肌缺血缺氧时晚INa可明显增加，造成Na+内流增加，这可能是细胞内Na+数量增多的主要因素。此外，心肌缺血缺氧时由于细胞内ATP 生成不足，PH 下降，使Na+-K+-ATp酶活性受到抑制以及Na+-H+交换体被激活，也可导致细胞内Na+数量增多。细胞内Na+数量增多促使Na+-Ca2+交换体进行逆向转运，即将3个Na+泵出细胞外同时将1个Ca2+泵入细胞内，最终导致细胞内钙超载。心肌细胞内钙离子超载可引起：①心肌细胞的电不稳定性。②心肌收缩舒张功能降低。心肌细胞内钙离子超荷可直接引起心肌收缩力降低。还可引起心肌舒张期张力过高，心肌舒张不完全。③心肌缺血。由于冠状动脉供血主要发生在舒张期，心肌舒张期张力过高可对冠状动脉及其分支产生“挤压”作用，使心肌舒张期供血减少，使心肌耗氧-供氧更为不平衡。雷诺拉嗪对心肌细胞动作电位晚期钠离子流的抑制作用是剂量依赖性的。治疗浓度(2～6μmol/L)的雷诺嗪对狗心肌的M细胞和浦肯野细胞的晚Ina有明显的抑制作用，对快速激活的延迟整流钾电流(IKr)及晚钙电流(Ica)也有一定的抑制作用，而对INa、峰Ica及Na+-ca2+交换电流(INa/ca)基本无抑制作用。海葵毒素(ATX-II)可增加心肌细胞的晚Ina和细胞内的Ca2+浓度，雷诺嗪治疗浓度时可抑制ATX-II诱导的胞内Ca2+浓度的升高和左室机械功能的降低。因此，在治疗浓度范围内雷诺嗦通过抑制心肌缺血时增加的晚INa，减少细胞内的Na+数量，减轻钙超载，恢复心室的泵功能，降低室壁张力、减少心肌氧耗及稳定心肌的电活动。 365医学网 转载请注明2 抗心绞痛作用 365医学网 转载请注明&&& 雷诺嗪单药治疗稳定型心绞痛评估研究简称 MARISA 研究，该研究是一个随机、双盲、交叉研究，共入选191例稳定型心绞痛患者，分3组服用雷诺嗪500mg、1000mg和1500mg，2次/d，于服药后4h和12h分别行运动耐量试验。结果表明，无论于休息还是运动状态，不同剂量雷诺嗪组与安慰剂组的心律和血压无明显差别。负荷运动试验结果表明：和安慰剂相比，雷诺嗪显著延缓了心绞痛的发生和延长了出现ST段压低＞1 mm的时间，且大剂量的组的疗效更为明显。Coeeo等对104例患者进行双盲、交叉、随机的单剂量雷诺嗪(10，60，120和240 mg)对比安慰剂试验，发现240 mg剂量时运动时程和开始出现ST段压低＞1 mm的时间均显著延长，同时还发现雷诺嗪在累积血药浓度&500 ng/mL时抗心绞痛效应明显增强，而低剂量应用其作用效果不明显。雷诺嗪联合用药治疗稳定型心绞痛评估研究(CARISA),入选了823例慢性稳定型心绞痛患者，该组患者在原有用药(B肾上腺素能受体阻滞剂或钙通道阻滞剂)的基础上随机给予雷诺嗪（750 mg或1000 mg，bid)和安慰剂。负荷运动试验表明和安慰剂组相比，雷诺嗪显著延长了运动试验的持续时间，减少了每周发作心绞痛的次数和频度，延长了出现ST段压低的时间和开始出现心绞痛的时间，然而对血压和心率无明显影响。慢性心绞痛雷诺拉嗪疗效(Efficacy of Ranolazine In Chronic Angina。ERICA)也是一个随机、双盲、安慰药对照、多中心试验。基础用药为氨氯地平10 mg，雷诺拉嗪组剂量为雷诺拉嗪1000 mg，bid，用药时间为6 wk。结果雷诺嗪使每周心绞痛发作次数减少，每周硝酸甘油用量减少。临床资料显示，雷诺嗪单用或与其他传统药物(钙通道拮抗剂、β肾上腺素能受体阻滞剂)合用治疗慢性稳定型心绞痛时，能提高运动耐受，降低运动诱发的心绞痛症状。 365医学网 转载请注明3& 抗心律失常作用　 365医学网 转载请注明&&& 雷诺嗪是晚钠电流阻断剂，而晚INa是一种致心律失常电流，是持续存在于坪台期的一种内向钠离子流，是钠通道部分失活或不完全失活的一种状态。通常情况下仅占快钠电流的不足1％，但在缺血缺氧的情况下可明显增加。晚钠电流的增加可使坪台期延长易于导致早后除极（EAD），容易导致心律失常。有研究表明SCN5A基因突变可使晚钠电流增加致使QT间期延长临床上可表现为长QT间期综合征3型（LQT3），而雷诺嗪对晚钠电流的抑制可缩短QT间期，可抑制LQT3症状的发生。除对晚钠电流有抑制作用外，雷诺嗪对心脏离子通道的影响与胺碘酮相似，它明显阻止心肌细胞I(kr) 、后Ica、I(Na-Ca)和IKs电流，很少或不改变Ito、Ik1电流，从而抑制早后除极，缩小或不改变跨室壁复极离散度(TDR)，发挥抗心律失常作用。雷诺嗪能适度延长复极、APD间期而没有T波高尖倾向，它的QT间期延长效应较目前临床常用的抗心律失常药盐酸胺碘酮还小。与其他传统Ⅲ类抗心律失常药物比较，雷诺嗪有减轻致T波高尖效应，具有防止抗心律失常药物致心律失常效应。动物实验显示，对由BayK8644所引起的Ica增加所导致的Timothy综合征（Timothy syndrome，也称为LQT8型），10umol/L雷诺嗪能明显的抑制Timothy综合征的发生。雷诺嗪抑制I(kr) (IC50为12umol/L)可导致QT间期延长倾向，而同时对INa-L的阻滞（IC50为6umol/L）效应有缩短QT间期倾向，二者综合的结果对QT间期影响较小。在犬离体心肌研究发现雷诺嗪100 umol/L浓度并不引起TDR增加，相反可逆转由d-sotalol(阻滞Ikr)和ATX-II (增加INa-L)所导致的QT间期延长。因此多个临床试验中发现雷诺嗪对QT间期仅轻度延长，没有尖端扭转性室速的发生。动物实验发现生理浓度的雷诺嗪能明显提高室颤阈值而对Tp-Td无影响。研究发现雷诺嗪对心房INa-L的阻滞较对心室组织的阻滞存在高选择性，动物研究发现1-10 umol/L对心房肌较对心室肌更大程度导致频率依赖性舒张期兴奋阈值增高，减小Vmax，减慢传导速度，雷诺嗪诱导显著性的心房复极化后不应期（PRR）而对心室却无影响。10umol/L雷诺嗪较21 umol/L利多卡因终止保留冠状动脉灌流的右房标本由乙酰胆碱诱发的持续性房颤更有效（分别为4/6和2/6），并且有效的预防房颤的诱发和复发（分别为8/10和3/7）。5-10umol/L雷诺嗪也可预防5个心房标本中的4个缺血和β-肾上腺素激动剂诱发的阵发性房颤的发生。有研究发现10μmmol/L雷诺嗪对犬肺静脉肌袖由乙酰胆碱和异丙肾上腺素诱发的触发性心律失常有明显的阻滞作用，并且存在使用依赖性。最近国外有报道 用雷诺嗪治疗难治性房颤，其中7例房颤患者均经抗心律失常药物治疗或射频消融治疗后仍反复发作，停用所有抗心律失常药物3个半衰期后，给予雷诺嗪500～1 000 mg，每天2次口服，结果4例患者维持窦性心律，1例患者发作间期明显延长，2例患者无效。 365医学网 转载请注明&&& 总而言之，雷诺嗪可有较好抗心律失常临床应用前景。随着临床研究的深入，雷诺嗪很有可能像胺碘酮一样作为一种新的抗心律失常药物在临床应用。 365医学网 转载请注明
365医学网—转载请注明出处&&& 一、心率震荡（heart rate turbulence HRT）的概念： &&& 心率震荡现象最初由Erlanger和Blackman在对实验动物的研究中发现，即一次室性期前收缩可引起之后的窦性心律频率短暂加快，他们称之为室相性窦性心律不齐。在随后的研究中发现，室性期前收缩可引起加速和减速的窦性心律双向式涨落现象，1999年Schmidt等根据其周期生理性的短期波动特征，提出HRT这一概念，并将其量化。HRT指在一次室性期前收缩发生后，窦性心律出现短暂的加速及随后的减速的现象。是机体对室性早搏这样一个内源性刺激所做出的心电节律应对，反映了窦房结在自主神经反射调节下对瞬时心排量下降的频率波动，具有增速与减速的双相涨落变化特征。窦性心律、房性心律、结性心律、室性心律均可出现心率震荡现象，但窦性心律出现的心率震荡现象是具有临床意义的。HRT现象可判断受检者体内自主神经系统功能的完整性和稳定性，当自主神经调节心脏功能正常时，HRT现象明显；而自主功能调节受损的高危心脏病患者HRT现象则会减弱或消失。&&& 二、HRT的产生机制：&&& HRT的具体产生机制目前尚不完全清楚，目前公认的主要有压力反射间接作用、窦房结动脉牵拉学说及自主神经紧张性变化等学说。&&& 1、压力反射学说：颈动脉窦和主动脉弓血管外膜下的感觉神经末梢作为动脉压力感受器能够感受血管壁的机械牵张程度，动脉血压变化时，动脉管壁牵张程度改变，压力感受器感受到这一改变而引起压力感受性反射。室性期前收缩发生时，心肌细胞膜的各个离子通道尚未完全恢复，动作电位时程缩短，心动周期缩短，心室舒张期充盈量下降，根据Frank-starling定律，心肌收缩力下降，引起室性早搏后动脉血压一过性下降，压力感受器感受到血管牵张力的变化发放抑制性冲动至延髓，使交感紧张加强，迷走紧张减弱，窦性心率短暂加速。室性期前收缩后常跟随一个完全代偿间期，心肌细胞膜各离子通道完全恢复，动作电位时程延长，心室充盈时间延长，心搏量增加，动脉血压一过性上升，通过压力反射使心交感紧张和交感缩血管紧张减弱，迷走紧张增强直至两者恢复平衡，此时，心率逐渐下降至恢复初始窦性心律，这一过程构成HRT的室早后窦性加速后减速的过程。目前大多数学者认同减压反射是HRT发生的主要机制。Roach等对室早后心率、血压进行观察发现，在室性早搏后窦性心律的双向式变化中，心率增快持续时间较短，仅1-3个周期，随后的3-7个窦性周期心率减慢，最长的RR间期出现在第10个窦性周期中，然后逐渐缩短至正常，与此同时，室性早搏后第一个代偿间期血压即开始升高，并在约第7个心搏时血压达峰值。&&& 2、室性期前收缩的直接作用&&& 窦房结动脉贯穿于窦房结中央，其体积相对粗大，其管径所占面积为临近心房壁小动脉管径所占面积的8倍，其体积相对粗大，窦房结体积相对细小，因此认为窦房结动脉除给窦房结提供血液供应外，对窦房结的自律性也有影响。当窦房结动脉压力改变时，可牵拉窦房结内胶原纤维网而对窦房结自律细胞的放电频率产生重要影响。室性早搏时，窦房结动脉内压力下降，牵拉窦房结使窦房结内P细胞产生正性频率作用，而使心率加快。随后动脉血压升高，产生负性频率作用。此外，室性早搏对窦房结的影响还表现在室早后的代偿间期引起血压升高，窦房结血液供应增加，提高自律性。&&& 3、交感、迷走神经功能平衡&&& 生理状态下，心脏节律与自主神经的活动密切相关，心脏节律受窦房结自律性的控制，而窦房结又收到来自交感神经及迷走神经的双重调控，交感神经兴奋时，节后神经元末梢释放去甲肾上腺素，兴奋心肌细胞膜β受体，导致心率加快，R-R间期缩短，此为正性变时作用；而迷走神经张力增加时，节后神经元释放的乙酰胆碱作用于心肌细胞膜的M型胆碱受体，导致心率减慢，R-R间期缩短，此为负性变时作用。&&& Kawada等通过对麻醉后猫的交感神经兴奋与心率的关系发现，心率对交感神经反应性较慢，50％反应大约在15s后出现。刺激迷走神经时，其引起变时性反应的时间间隔很短，约为150ms，而心率对刺激交感神经反应的时间间隔约为1-2s，并大约在刺激30-60s后反应才能达到稳定状态。考虑由于心脏迷走神经兴奋时其递质-乙酰胆碱释放较快有关。对于健康人，动脉血压变化与窦性心律反射性变化依赖于迷走神经-压力反射，其反应时间间隔大约相差450ms。Lin等曾在电生理实验室中应用艾司洛尔、阿托品对交感、迷走神经进行分别及联合阻滞。测量室性早搏后TO、TS数值，结果显示:TO在应用阿托品及联合阻滞后升高而单独艾司洛尔阻滞后无明显变化；TS在应用阿托品及联合阻滞后降低而单用艾司洛尔阻滞后无明显变化。对12例无结构性心脏病患者静脉注射阿托品0.04mg/kg之前和之后分别人为引入室性早搏，室性早搏后，动脉血压下降，人工代偿间期后血压恢复正常，其下降和升高程度在静注阿托品后改变不明显，然而HRT在静注阿托品后却有明显下降，说明HRT是迷走神经介导的压力反射，但究竟是突触水平还是突触后阻滞更重要尚不清楚，总之，阿托品几乎完全清除了HRT现象，而交感神经角色相对较弱。值得注意的是，交感、迷走神经是一个相互平衡的系统，两者相互影响，不能仅因为阿托品及β受体阻滞剂的实验性研究结果而否定交感神经在HRT现象中所起的作用。&&& 综上，我们认为，在HRT现象中，迷走神经调节起到重要作用，而交感神经扮演从属角色，两者相互影响，互为消长。&&& 三、HRT的检测方法：&& 目前，多数实验研究采用的是Schmidt等推算出的HRT检测方法，首先对受检者进行24小时动态心电检测，筛选符合条件的室性早搏计算HRT参数，目前常用的HRT参数指标有震荡初始和震荡斜率。Schmidt等认为24小时内单发室早为不小于5个时，才能保证HRT计算结果的可靠性。&& 1、震荡起始（TO）的计算:震荡起始代表室性期前收缩后窦性心率出现加速，计算方法为用室性期前收缩代偿间期后的前2个窦性R-R间期均值减去室性期前收缩之前的2个窦性R-R间期均值，两者之差除以后者。计算公式为：TO=(RR1+RR2)-(RR-1+RR-2)/ (RR-1+RR-2)。RR1、RR2 代表室性期前收缩后的前两个窦性心律RR间距值，RR-1、RR-2代表室性期前收缩前的两个窦性心律RR间距值。其判定标准为0％,TO&0％,表示室性早搏后初始窦性心率加速；TO≥0％,则表示室性早搏后初始心率减速。&& 2、震荡斜率（TS）的计算:震荡斜率用于定量分析室性期前收缩后是否存在窦性心率减速现象。首先测定室性期前收缩后前20个窦性RR间期值，再以RR间期值为纵坐标，RR间期序号为横坐标绘制RR间期值分布图，再用任意连续5个窦性心律的RR间期值做出回归线，其中正向最大斜率为TS的结果。TS以每个RR间期的毫秒变化值表示，TS的中性值被定义为2.5ms/RR间期。当TS＞2.5ms/RR间期时，表明窦性心律加速后存在减速现象；TS≤2.5ms/RR间期，表明窦性心律后不存在减速现象。365医学网 转载请注明&&& 值得注意的是，患者在一段时间内可能出现多个室性期前收缩，对每个满足条件的室性期前收缩我们都可以计算出其相应的TO、TS，我们可以先计算出RR间期的平均值后再测算TO、TS，也可先计算出每个室性早搏后的TO、TS值，再计算TO、TS的平均值，前者可以提高信噪比，从而提高测量的精准度。&&& 除上述两项指标外，在HRT的定量分析和计算中还有其他一些参数被应用：①动态心率震荡（TD）:震荡斜率与心率的比值（TS/HR）,反映震荡斜率与室性早搏前心率的关系，可提供排除心率影响的与TS相关信息；②震荡斜率的起始时间（TT）:亦称震荡点，指达到最大正向回归直线斜率即TS时对应的5个RR间期第1个心搏序号，反映窦性心律减速现象出现的时限，亦即在此点窦性心率震荡最激烈，目前相应研究表明该指标相对独立，受其他因素干扰小，其临床意义尚有待于进一步研究；③震荡跳跃（TJ）:以ms数值量化的相邻RR间期相差最大值，表明此处RR间期发生跳跃，研究表明该指标可预测置入植入式自动复律除颤器的扩张型心肌病患者室速与室颤的复发率，但具体界定数值及意义尚需大规模临床观察及进一步研究；④震荡频率降低（TFD）:心率震荡的频率变化指标，将代偿间期后的RR间期值代入正弦曲线波的公式计算，其数值按正弦曲线波的方式随时间逐渐降低，是除TO、TS外的另一个预测心脏性死亡的独立指标；⑤震荡斜率的相关系数（CCTS）:最大正向斜率TS的5个RR间期回归曲线的相关系数，研究表明该指标对心肌梗死后患者的死亡率有独立预测价值，但其危险度较TO、TS低。&&& 以上新近提出的从不同时域频域反映HRT的各项指标，目前临床应用价值的研究报告较少，其临床意义尚需更深入、大规模的实验研究结果加以确定和证实。&&& 四、HRT的影响因素&&& 1、性别和年龄：研究表明无论是在健康对照组还是在心肌梗死患者中性别不会对HRT产生影响。而董京等研究发现，健康人的TO与年龄呈正相关，TS与年龄呈负相关，TT与年龄无显著相关性。&&& 2、基础心率：Watanabe等研究指出，心率超过80次/分时，TO会接近于0，当心率较快时TO 可呈假阳性。Schmidt等指出，可用TD来矫正心率对HRT的影响；董京等研究发现健康人不同心率段的TO、TS值结果不全相同，随着基础心率的增加，TO值逐渐增大，TS值逐渐减小；而Schwab等通过对95例健康人行24小时动态心电检测并测量出HRT的相应参数TO、TS，结果却表明无论男性或女性，TO随基础心率的增加而下降，在男性，TS随基础心率的增加而下降，女性的TS值受基础心率的影响则相对较小。&&& 3、联律间期和代偿间期：EMIAT实验发现，在中等速度和快速心率时，TO与室性早搏联律间期间存在负的线性关系，在心率＜60次/分时，HRT与联律间期的关系为非线性的。有研究曾对接受室上速射频消融的患者评估室房传导对HRT的影响，当室早存在室房传导时，联律间期与TO呈负相关，与TS呈正相关；当室早无室房传导时，联律间期与TO、TS无显著相关，说明室房传导参与了联律间期对HRT的影响。&&& Schmidt G等研究证明，TS与代偿间期呈负相关，Voss等研究揭示扩张型心肌病患者代偿间期血压值较正常人群大为升高，而HRT值大幅度变小，基于上述观察他们得出心肌病患者代偿间期血压升高覆盖了室早后低血压产生的任何影响而降低HRT的结论，换句话说，代偿间期深刻的影响着HRT。&&&& 4、室早的电生理特点：①室早起源部位：Schwab等对25例患者行置入式HRT研究，以右室心尖部、右室流出道代表心室异位起搏点，结果显示起源于右室尖室早的TO值与联律间期相关，而早搏的起源部位对TS无影响。②室早是否逆传：Lee等通过对30例无器质性心脏病患者程序性刺激右室心尖部诱发室早，计算出其TO、TS值发现，没有逆传的室早TS与室早的提早程度呈逆相关而TO与其呈正相关；有逆传的室早，TO、TS与室早的提前程度无明显相关性。&&& 5、HRT的生理周期变化：Cygankiewicz等研究了46例冠心病患者，TO、TS分别在早晨、下午、晚上平均计算3~4小时，结果发现TO值没有明显生理性变化，而 TS值下午明显低于早晨和晚上。美国Watanabe选取了两个心肌梗死的动态心电图数据库，分别为心律失常抑制试验病例684份，心律失常危险分层试验病例327份，并绘制两者的昼夜节律曲线，计算其相关函数卡方值，结果表明HRT存在昼夜节律。同期，Nattel也发表文章认为HRT的昼夜节律性是心脏的一个基本生物节律。&&& 6、室早次数：有研究报道冠心病患者的TS值与室早数目明显呈负相关，TO与室早数呈弱相关.叶玉玲等通过对60例存在高频次室早（室早数＞1000/24h）的器质性心脏病患者HRT的研究亦与之相符。提示HRT变钝可作为恶性室性心律失常的预测指标。&&& 7、药物对HRT的影响：Marine和Lin等研究证实，应用阿托品可显著影响HRT的两个参数TO和TS值，而短期静点艾司洛尔对其无明显影响。EMIAT亚组分析结果也证实上述观点，心肌梗死后患者不管是否服用β-受体阻滞剂，HRT均具有预测意义。Cygankiewicz等研究结果显示，长期服用β-受体阻滞剂、硝酸脂类药物以及他汀类药物的冠心病患者TS增高，接受钙通道阻滞剂治疗的患者TS值较低。李志东等对33例服用β-受体阻滞剂的患者随访6个月进行药效观察，结果显示服药6个月后TS值明显高于服药前。这一结果与Marine、Lin等人相悖，分析原因可能为β-受体功能恢复和密度上调是一个缓慢的过程，其周期至少为3个月。&&& 五、HRT的临床应用价值：&& 窦性心率震荡（HRT）是指心脏在发生室性期前收缩后，出现短期的心率波动的现象。通过对室性期前收缩这样一个体内的微弱刺激所引起的心电节律的变化进行分析，从而判断患者体内自主神经系统功能的完整性和稳定性。HRT 的发生机制与自主神经的调节机制密切相关。而自主神经系统平衡的紊乱与临床的心源性猝死和恶性心律失常的发生又密不可分。心脏性猝死是近年来颇受关注的医学问题，致死性室性心律失常是其主要原因。我们知道，迷走神经兴奋能增加室颤的阈值，构成自主神经系统抗心律失常的保护机制。当自主神经调节功能失衡时，这种抗心律失常的保护机制即受到损伤，室性早搏本身就有致心律失常的潜在作用，加之自主神经功能保护作用的减弱，最终结果导致室性早搏引起室速、室颤等恶性、致死性心律失常的可能性提高，猝死的风险增大。而HRT现象能够反映自主神经功能状态，TO、TS均正常时，说明保护性机制尚完整，而TO、TS异常时则说明这种庇护作用机制受到破坏。&&& 由于HRT 相当于机体的自动干扰试验, 测量方法简单、无创、实用, 并能充分反映心脏自主神经功能, 与其他高危心脏疾病无创预测因子相比相对危险度低, 预测精度高,目前其已应用于心肌梗死患者死亡风险预测、预测心脏骤停发生率、急性心肌梗死危险程度分层、慢性心力衰竭患者的预后评估等方面，在评估糖尿病自主神经病变、脑卒中危险预测、慢性阻塞性肺疾病的危险分层等领域亦发作重要的作用。应用HRT检测技术对心脏病患者进行自主神经功能评估，可对选择适合的药物治疗时机、评价药物治疗效果；选择合适人群进行迷走神经刺激术从而提高迷走神经兴奋性、恢复自主神经系统抗心律失常的保护作用；对易发生心脏性猝死的人群进行筛选植入ICD和CRT等装置从而减少心脏性猝死的发生率。&&& 但HRT的应用也有局限性：在没有室早或虽有室早但伴有房颤及室早后没有连续的20个窦性心搏患者均测量不到HRT，其应用仅限于窦性节律占主导地位的患者，房扑、房颤、Ⅱ～Ⅲ度窦房或房室传导阻滞的患者以及始终需依赖心脏起搏器的患者无法分析HRT，且其自身影响因素较多，可直接或间接影响其测量结果，尚需使HRT的测量方法标准化。&&&&综上所述，HRT的临床应用价值大，前景广阔，尚需更多的研究和探索，将其优点应用于临床工作中，相信其将在恢复自主神经对心脏调控的均衡状态、预防和治疗室性心律失常、改善患者预后等方面发挥其重要作用。&&
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