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醋酸阿比特龙对于前列腺癌患者具有生存益处
& & &是男性常见的一种癌症，据估计，2010年仅在美国就有32000人死于。& &&在过去的几十年里，抑制雄激素(尤其是睾酮)的功能是治疗转移性的主要策略。临床常用的方法包括：手术去势(因为睾丸是雄激素合成的主要场所)；化学药物去势即应用靶向作用于促性腺激素释放激素药物，调节雄激素合成。然而，尽管去势对大多数该病患者在治疗初期都有疗效，但往往随着治疗进展，会发生去势抵抗。& &&&目前，对转移性去势抵抗患者的标准治疗方法是紫杉烷抗癌药物多西他赛联合类固醇泼尼松。作为新一类雄激素生物合成抑制剂，醋酸阿比特龙因不久前被美国食品药品管理局批准联合泼尼松治疗以往使用过多西他赛的转移性去势抵抗而引人关注。有关人士认为，该药的临床研究结果证实了雄激素信号通路对晚期去势抵抗发挥着重要的作用。& &&作用机制& &&睾酮以及其有效的代谢产物双氢睾酮可与雄激素受体(属于细胞核受体家族)结合，进而促进与前列腺细胞生长和存活有关的基因广泛表达。不过，去势并不能够完全抑制雄激素产生，因为肾上腺和前列腺也可生产少量的雄激素。& &&研究发现，去势抵抗细胞中涉及到多条雄激素受体信号通路改变，通过雄激素去势水平使雄激素受体信号持续性激活。假设雄激素生物合成关键性酶细胞色素P450 C17 (CYP17)持续特异性抑制，那么就可以通过阻断雄激素生成对去势抵抗患者发挥治疗效应。& &&&醋酸阿比特龙在体内可转化为阿比特龙，阿比特龙对CYP17具有活性和选择性抑制，从而降低患者睾酮和其他雄激素水平。& &&&临床研究&&& &一项针对1195 名以往使用过多西他赛的转移性去势抵抗患者的随机、安慰剂对照临床研究，对醋酸阿比特龙的疗效和安全性进行了评价。这些患者以2:1比例随机接受醋酸阿比特龙(1000mg口服)和安慰剂，每天1次，同时联合波尼松(5mg，每天2次)治疗，直到病情恶化，或因发生不能接受的毒性反应而停药。该研究的主要终点是整体存活率，次要终点是特异性抗原(PSA)再次升高时间、无进展存活期和PSA应答率。& &&&在此项研究的死亡者中，醋酸阿比特龙治疗组占42% (333/797)，安慰剂组占55%(219/398)。说明与安慰剂相比，醋酸阿比特龙可使患者死亡风险降低35%。醋酸阿比特龙组中位整体存活时间为14.8个月，安慰剂组为10.9个月。另外，两组PSA再次升高时间、中位无进展存活期和PSA应答率分别为10.2个月和6.6个月、5.6个月和3.6个月、29%和6%。& 对最新的存活率分析(排除775名死亡者)，醋酸阿比特龙组和安慰剂组中位整体存活时间分别为15.8个月和11.2个月。& &&&学术探讨& &&&参与醋酸阿比特龙临床研究的德克萨斯大学安德森中心生殖泌尿医学科的研究人员指出，传统观点曾经一致认为，应用内分泌药物是治疗的最佳方法，转移性去势抵抗应首选药物，甚至是在疾病早期就应开始应用。然而，虽然多西他赛和卡巴他赛对转移性去势抵抗患者具有疗效，但是过早进行并不能够改善患者的预后。过去15年里，大量的临床前研究结果对治疗方向应从内分泌转向旁分泌提供了依据。最近提出的假说认为，从内分泌到旁分泌治疗的转变涉及到“微环境依赖性”的发展，主要受包括雄激素信号和骨发育途径等网络影响。微环境依赖性状态的发展与远端转移密切相关，并且预示着手术后疾病将会复发，以及去势和后的疾病恶化。这一过程中与雄激素信号改变有关的机制包括：雄激素代谢产物生物合成改变，雄激素受体活性异常，以及雄激素信号与其他间质-上皮交互途径受到干扰。& & &最近开发的相关药物已开始考虑到靶向作用于雄激素信号通路的机制。新一类雄激素生物合成抑制剂醋酸阿比特龙Ⅲ期临床试验表现出的对患者的生存期益处，证实了雄激素信号通路对晚期去势抵抗发挥着重要的作用。在过去的2年里，新药sipuleucel-T、卡巴他赛和醋酸阿比特龙因在Ⅲ期试验中对转移性去势抵抗患者的存活益处而获得批准。对这些药物目前需要确定其最佳治疗领域，如此才能发挥其最优的效果。如今，并不应仅仅考虑药物对患者存活时间的益处，还要观察这些药物使用的先后次序或者联合用药的效果，只有这样才能够使患者获得最大的治疗好处。因此，对于治疗，探索更具个体化的治疗方案，根据结果确定治疗指导方针才有望明显延长患者的生存期。
发表于： 09:45
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醋酸阿比特龙可延长转移性前列腺癌患者的总体存活时间
& 10:57:58
&&&&&&& 在过去的70年中，消耗和阻断雄激素的作用一直是晚期前列腺癌的标准治疗手段，但就目前临床观察而言其作用有限。如今，醋酸阿比特龙的出现似乎为转移性前列腺癌的患者带来了福音。日，《新英格兰医学杂志》刊登了该药III期临床试验的结果。
&&&&&&& 在大多数病人中，化学去势法可在一定程度上降低前列腺特异性抗原（PSA）浓度，使肿瘤消退并缓解症状；但是该方法在晚期癌症病人中的作用并不持久，随着时间的推移，PSA的再度升高往往预示着雄激素受体的再活化从而逐步走向致命的“去势抵抗”的状态（去势治疗的效果已经殆尽） 。
&&&&&&& 醋酸阿比特龙（Abiraterone acetate）是一种雄激素合成的选择性抑制剂，它通过阻断细胞色素P450c17（CYP17，睾酮合成过程中的关键酶）来阻断肾上腺、睾丸以及肿瘤细胞中的雄激素合成。在其1、2期临床药物试验中,醋酸阿比特龙对于进展型去势抵抗前列腺癌患者有着非常显著的抗癌效果。
&&&&&&& 近1200名在先前治疗过程中已经接受过多烯紫杉醇化疗的晚期前列腺癌患者参加了该III期临床试验。他们每天两次服用强的松以及试验药物（醋酸阿比特龙）或安慰剂。试验的主要观测终点是整体存活率，次要观测终点包括PSA再次升高时间、无疾病进展存活率和PSA反应率等。结果证实，在平均一年的随访之后，试验组的总体存活率要显著高于安慰剂组，平均存活时间比安慰剂组长4个月。在PSA再次升高时间、无疾病进展存活率和PSA反应率等次要观测终点指标中，试验组仍然有着显著的优势。
&&&&&&& 基于上述研究结果，作者认为，醋酸阿比特龙抑制雄激素生成可以提高接受过化疗的去势抵抗型晚期前列腺癌患者的总体存活率，延长患者的寿命。}