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甲状腺激素在多发性硬化动物模型中的应用
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甲状腺球蛋白抗体的值升高了
健康咨询描述：
甲状腺球蛋白抗体值高怎么办？属于什么症状？值为12.31促肾上腺皮质激素值高，运用亚急性甲状腺炎激素等药物治疗，中间停药，之后又复查了，甲状腺球体蛋白坑体的值升高了。我这改怎么办？
想得到怎样的帮助：甲状腺球蛋白抗体值升高怎么办？
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医生回复区
&&&&&&您好，甲状腺球蛋白抗体是自身免疫性甲状腺疾病病人血清中的一种常见自身抗体。它对甲状腺炎，特别是桥本氏甲状腺炎的发展趋势和治疗具有重要的意义。建议进一步检查甲状腺T3，T4水平，B超检测甲状腺形态结构。最可能的是桥本甲状腺炎。促肾上腺皮质激素也明显升高的话需要进一步查一下肾上腺。如果靶器官没有异常情况，建议检查垂体。
疾病百科| 亚急性甲状腺炎（别名：肉芽肿性甲状腺炎，巨细胞性甲状腺炎，瘿痈）
挂号科室：内分泌科
温馨提示：增强机体抵抗力避免上呼吸道感染及咽炎。
亚急性甲状腺炎又称病毒性甲状腺炎，DeQuervain甲状腺炎，肉芽肿性甲状腺炎甲状腺解剖解构图或巨细胞性甲状腺炎等，系1904年由DeQuervain首先报告。本病近年来逐渐增多，临床变化复杂，可有...
好发人群：30-50岁女性为发病高峰
是否医保：医保疾病
常见症状：头痛、畏寒、乏力、气短、心悸、甲状腺肿、
治疗方法：饮食、运动、药物治疗
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请问甲减是不是只有甲状腺片这种药。
请问甲减是不是只有甲状腺片这种药。
全部症状：怕冷怕热，怕吵怕水，怕累。
发病时间及原因：发病已十年，可能是受到惊吓。
治疗情况：每天1.5片至今。
共1条医生回复
因不能面诊，医生的建议仅供参考
职称：医师
专长：儿科
&&已帮助用户：254865
病情分析：这样的情况属于是替代疗法，需要长期的服用甲状腺素片的，
意见建议：
问刚怀孕被狼狗抓伤脚，对胎儿会不会有什么影响？
职称：护士
专长：妇产科、宫外孕,阴道炎、月经不调
&&已帮助用户：3814
问题分析：你好，一般情况下，被健康的狗咬伤或是抓伤的话影响不大，就怕狗本身带有病毒，需要注射狂犬疫苗，防止狂犬病的发生的。意见建议：你的情况，不一定是被狗抓伤的情况，在妊娠期间出现任何不适症状，最好去医院做个检查，针对性的进行治疗，多注意孕期的保健及检查。
问过敏性鼻炎有有6年多了，都在早
职称：医师
专长：食物中毒，药物中毒，重金属中毒
&&已帮助用户：180894
指导意见：过敏性鼻炎，主要是要锻炼体质，减少感冒，也能起到预防的作用；注意多休息,避 免熬夜,多补充维生素,避免一下辛辣食物,做到心情舒畅.
问月子里身体没恢复好，全身酸痛，极易疲劳...
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病情分析：你好，月子病的情况。
意见建议：可以中药的治疗。可以配合针灸、理疗等。
生活调理：不要劳累和着凉。
问身体与四肢（手脚）麻木凉疼
职称：医师
专长：脂肪瘤，痔疮，疝气，阑尾炎等，
&&已帮助用户：406332
指导意见：手脚麻一般的情况是有末梢神经炎的疾病的情况。另外血压血脂高、脑血管疾病、颈椎病的情况都是可以引起的。建　议你去医院做相关检查如头部和颈椎，血糖，血脂，腰椎核磁共振检查，以便确诊。平时注意保养的　，不要劳累、着凉。
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问题分析：你好，这样的病情最好找专业的中医诊断下药，辨证施治。
问感冒颈肩疼痛
职称：医师
专长：食物中毒，药物中毒，重金属中毒
&&已帮助用户：180894
你好，从中医的观点来看，怕冷多是属于气血的毛病，因为气虚、血虚所造成的血液运行不畅引起。注意肾阳虚也可以出现这种情况。建议平时注意饮食营养，常吃温热食物，如人参茶、羊肉、姜母鸭、桂圆茶、黑芝麻、甜汤圆等食物。平时注意休息，避免压力。
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评价成功！APPLICATION OF DRUG MEMANTINE WITH ADAMANTANE STRUCTURE, DERIVATIVES AND ANALOGUES THEREOF FOR PREVENTING TUMOR INDICATION
WIPO Patent Application WO/
Memantine with an adamantane structure, derivatives and analogues thereof can be used as medicine for treating some diseases such as tumor. The medicines are the compound having the following structure (I), its derivatives and analogues deriving from the structure (I), the compounds with a new structure produced by taking the said structure as a fundamental structure or a structure fragment, as well as inorganic acid salts, organic acid salts, inorganic alkali salts, organic alkali salts or complex salts of the derivatives and analogues of the said structure and prodrugs thereof. In combination with other therapeutic agents, these compounds can be used as anti-tumor medicine for treating tumor-related or other diseases accompanied by tumor, including diseases caused by virus, bacteria, and fungus, nervous system diseases, endocrine system diseases, immune system diseases and the like.
Inventors:
XU, Lifeng (Liaoning University Institute of Materia Medica, 66 Chongshan Zhong Road Huangg, Shenyang Liaoning 1, 110041, CN)
徐利锋 (中国辽宁省沈阳市皇姑区崇山中路66号辽宁大学药物研究所, Liaoning 1, 110041, CN)
Application Number:
Publication Date:
05/24/2012
Filing Date:
03/04/2011
Export Citation:
LIAONING LIFENG SCIENTIFIC & TECHNOLOGY DEVELOPMENT COMPANY LTD. (XU Lifeng, Liaoning University Institute of Materia Medica156 Baita Road, Dadon, Shenyang Liaoning 1, 110041, CN)
辽宁利锋科技开发有限公司 (中国辽宁省沈阳市大东区白塔路156号徐利锋, Liaoning 1, 110041, CN)
SOUTH CHINA CENTER FOR INNOVATIVE PHARMACEUTICALS（SCCIP） (ZHANG, KejianZone G,3 Juquan Road, Science Park, Luogang Distri, Guangzhou Guangdong 3, 510663, CN)
广东华南新药创制中心 (中国广东省广州市萝岗区科学城掬泉路3号G栋张克坚, Guangdong 3, 510663, CN)
International Classes:
C07C13/615; A61K31/13; A61P35/00
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Domestic Patent References:
Foreign References:
权利 要 求 书
1、 具有金刚垸结构的药物美金刚胺及衍生物和类似物， 其特征是： 分子化学结构如下式:
2、 根据权利要求 1 所述化合物及其衍生物和类似物， 其特征是： 具有所述美金刚胺结构并由所述结 构所产生的衍生物和类似物， 包括由所述结构作为结构母体或作为结构片段所产生的新的结构化合物。
3、 根据权利要求 2所述化合物及其衍生物和类似物， 其特征是： 对所述结构进行化学修饰所获得的 各种衍生物， 这些衍生物与美金刚胺具有相同或相似的结构母核； 对所述结构进行化学修饰或直接合成制 备的， 对所述化合物的母核结构进行简化或增大修饰所得， 与所述化合物美金刚胺母核结构不同或和在生 物活性方面具和美金刚胺有类似性或相关性的各类化合物。
4、 根据权利要求 3 所述衍生物和类似物， 其特征是： 所述结构的衍生物和类似物的无机酸盐、 有机 酸盐、 无机碱盐、 有机碱盐或复盐和它们的前药。
5、 一种根据权利要求 1、 2、 3和 4所述衍生物和类似物， 其特征是： 在作为抗肿瘤药物的应用， 活 性成分为化学结构图 1中化合物 1及所述衍生物和类似物化合物， 其单独或与已知的抗肿瘤及免疫药物配 合使用的给药剂量为 0.001 mg/kg - 2.50 g/kg (静脉、 腹腔或口服给药）； 其中该肿瘤来自肺癌、 胃癌、 结 肠癌、 小细胞性肺癌、 甲状腺癌、 食管癌、 胰腺癌、 子宫内膜癌、 肾上腺皮质癌、 头和颈癌、 骨原性肉瘤、 乳腺癌、 卵巢癌、 维尔姆斯瘤、 子宫颈瘤、 睾丸癌、 泌尿生殖器癌、 皮肤癌、 肾细胞癌、 膀胱癌、 原发性 脑癌、 前列腺癌、 软组织肉瘤、 成神经细胞瘤、 横纹肌肉瘤、 卡波西肉瘤、 恶性黑素瘤、 恶性胰腺胰岛瘤、 非霍奇金淋巴瘤、 恶性黑素瘤、 多发性骨髓瘤、 成神经细胞瘤、 恶性类癌性癌症、 绒毛膜癌、 急性和慢性 淋巴细胞性白血病、 原发性巨球蛋白血症、 慢性粒细胞白血病、 慢性淋巴细胞性白血病、 急性粒细胞白血 病、 毛细胞白血病、 蕈样霉菌病、 恶性高钙血症、 子宫颈增生或和霍奇金病。
6、 根据权利要求 5 所述衍生物和类似物的应用， 其特征是： 其中制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤 药物的应用与其它已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用， 还与至少选自以下一组已知的癌症化疗剂、 抗病毒 剂或该试剂的可药用盐和前药中的一种或其组合一起施用， 包括： 环磷酰胺、 长春新碱、 白消安、 长春碱、 顺铂、 卡铂、 丝裂霉素(、 阿霉素、 秋水仙碱、 依托泊苷、 紫杉醇、 多西他赛、 喜树碱、 托泊替康、 三氧 化二砷、 5-氨杂胞苷、 5-氟尿嘧啶、 甲氨蝶呤、 5-氟 -2-去氧-尿苷、 羟基脲、 硫鸟嘌呤、 美法仑、 苯丁酸氮 芥、 异环磷酰胺、 米托胍腙、 表柔比星、 阿柔比星、 博来霉素、 米托蒽醌、 依利醋铵、 氟达拉滨、 奥曲肽、 视黄酸、 他莫昔芬、 多沙唑嗪、 特拉唑嗪、 坦洛新、 氟吡啶酚、 洛伐他汀、 辛伐他汀、 普伐他汀、 氟伐他 汀、 阿托伐他汀、 丁立伐他汀、 安普那韦、 阿巴卡韦、 黄酮吡啶酚、 利托那韦、 沙奎那韦、 罗非昔布、 阿 拉诺新、 视黄醛、 托可维 A酸、 13-顺式-视黄酸、 9-顺式-视黄酸、 a-二氟甲基鸟氨酸、 芬维 A胺、 N-4-羧 基苯基维胺酯、 染料木黄酮、 塞内划布、 ara-C^ CB-64D、 CB-184、 ILX23-7553、 lactacystin、 MG- 132、 PS-341 , Glcevec、 ZD1839(I essa), SH268、 Herceptin, Rituxan, Gamcitabine、 ABT-378、 AG 1776, BMS-232, 632、 CEP2563, SU6668、 EMD121974, R115777, SCH66336, L-778, 123、 BAL961 K TAN-1813, UCN-OK Roscovitine、 Olonoucine或和 Valecoxibo 7、 一种根据权利要求 5和 6所述衍生物和类似物的应用， 其特征是： 在治疗与肿瘤相关或其它疾病 伴有肿瘤疾病的应用， 包括病毒引起的疾病和免疫力低下的治疗， 广谱抗菌， 抗真菌和治疗由细菌， 真菌 引起的疾病、包括对细菌感染疾病和真菌感染疾病的药物的应用，及制备药理上可接受的盐和前药的应用， 与其它已知的抗菌或和抗真菌药物配伍使用。
8、 根据权利要求 5、 6和 7所述衍生物和类似物的应用， 其特征是： 给药方式包括： 口服、 非胃肠道、 皮下、 静脉内、 肌内、 腹膜内、 透皮、 颊、 鞘内、 颅内、 鼻内或和局部途径。
Description:
具有金刚垸结构药物美金刚胺及其衍生物和类似物抗肿瘤新适应症的应用 技术领域
本发明涉及具有金刚烷结构的药物美金刚胺及其衍生物和类似物具有抗肿瘤等新的活性和新的适应 症， 本发明还涉及该类化合物作为抗肿瘤等疾病药物的应用。 背景技术
金刚烷类药物， 美金刚胺 （Memantine, 化学结构见化学结构图） 作为抗病毒药， 治疗座疮药， 治疗 肺结核药已经应用于临床多年。 在国内外文献和专利方面， 经过系统检索文献发现， 上述药物除了原来的 适应症外， 国内外还有大量的研究和发明新的适应症及其应用， 这些国内外文献报道和专利发明主要集中 在抗新型病毒的应用， 对神经系统的活性和神经保护作用， 皮肤病治疗， 呼吸道感染治疗， 肺结核治疗等。 目前仅发现一篇文献， 美国专利 US 7250394 , 美金刚胺仅限于抗胶质细胞增生治疗胶质细胞增生所致癌症 如颈胶质瘤。 除此之外， 系统检索国内外专利和文章， 上述药物的广泛抗肿瘤活性的研究和抗肿瘤新的适 应症应用还未见报道。
化学结构图 美金冈1 J胺 (Memantine ) , 其它英文名及编号： 1 ,3-Dimethyl-5-adamantanamine, 1 -Amino-3,5-dimethyla damantane, Memantina, 3 ,5 -Dimethyl- 1 -adamantylamine, 3 ,5 -Dimethyl tricyclo(3.3.1.1(3,7)decan- l -amine, Memantinum, 3 ,5-Dimethyl- 1 -adamantanamine, Tricyclo (3.3.1.1 (3 ,7)decan- 1 -amine, DMAA, HSDB 7327,化 学登记号： , , 41 100-52- 1 (Hydrochloride), 分子式 C12H21N 分子量： 179.3。 美金刚 胺其它适应症的研究报道， 用于神精系统疾病药治疗抑郁， 精神系统紊乱症， 精神分裂症， 美国专利 US , US , US , US , US , US, US , US 7456224； 用于治疗阿尔茨海默病， US , US , US , US , US , US , 中国神经精神疾病杂志， 2008年 第 34卷 第 01； 用于治疗帕金森疾病， 美国专利 US ； 用于治疗偏头痛， 美国专利 US 5939425, US 58 91885； 用于抗胶质细胞增生治疗胶质细胞增生所致癌症如颈胶质瘤， 美国专利 US 7250394, US 22； 用于治疗青光眼疾病， 美国专利 US , US 7494983, US 5922773, US 。
本发明的目的是提供一类具有金刚烷结构的药物， 美金刚胺 （Memantine ) 及其金刚烷衍生物和类似 物， 具有抗肿瘤等新的活性和新的适应症， 本发明还涉及该类化合物作为抗肿瘤等疾病药物的应用， 并提 供它们的药理活性实验方法及药理活性。 本发明的目的是这样实现的， 其具有金刚烷结构的药物美金刚胺分子结构如化学结构图所示。
所述具有金刚烷结构的药物美金刚胺及其金刚烷衍生物和类似物的应用： 包括在制备抗肿瘤药理活性 和作为抗肿瘤药物的应用， 活性成分为化学结构图所示。
所述及其衍生物和类似物化合物， 是指对美金刚胺结构进行化学修饰所获得的各种衍生物， 这些衍生 物与美金刚胺具有相同或相似的结构母核； 是指对美金刚胺结构进行化学修饰或直接合成制备的， 对所述 母核结构进行简化修饰或进一步增大修饰所得与所述美金刚胺结构母核不同或和在生物活性方面具和美 金刚胺有类似性的各类化合物。
所述及其衍生物和类似物化合物， 其单独或与已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用的给药剂量为 0.001 mg/kg - 2.50 g/kg (静脉、 腹腔或口服给药）； 其中该肿瘤来自肺癌、 胃癌、 结肠癌、 小细胞性肺癌、 甲状 腺癌、 食管癌、 胰腺癌、 子宫内膜癌、 肾上腺皮质癌、 头和颈癌、 骨原性肉瘤、 乳腺癌、 卵巢癌、 维尔姆 斯瘤、 子宫颈瘤、 睾丸癌、 泌尿生殖器癌、 皮肤癌、 肾细胞癌、 膀胱癌、 原发性脑癌、 前列腺癌、 软组织 肉瘤、 成神经细胞瘤、 横紋肌肉瘤、 卡波西肉瘤、 恶性黑素瘤、 恶性胰腺胰岛瘤、 非霍奇金淋巴瘤、 恶性 黑素瘤、 多发性骨髓瘤、 成神经细胞瘤、 恶性类癌性癌症、 绒毛膜癌、 急性和慢性淋巴细胞性白血病、 原 发性巨球蛋白血症、 慢性粒细胞白血病、 慢性淋巴细胞性白血病、 急性粒细胞白血病、 毛细胞白血病、 蕈 样霉菌病、 恶性高钙血症、 子宫颈增生或和霍奇金病。
其中： 制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用与其它已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用， 还与 至少选自以下一组已知的癌症化疗剂、 抗病毒剂或该试剂的可药用盐和前药中的一种或其组合一起施用， 包括： 环磷酰胺、 长春新碱、 白消安、 长春碱、 顺铂、 卡铂、 丝裂霉素(、 阿霉素、 秋水仙碱、 依托泊苷、 紫杉醇、 多西他赛、 喜树碱、 托泊替康、 三氧化二砷、 5-氨杂胞苷、 5-氟尿嘧啶、 甲氨蝶呤、 5-氟 -2-去氧- 尿苷、 羟基脲、 硫鸟嘌呤、 美法仑、 苯丁酸氮芥、 异环磷酰胺、 米托胍腙、 表柔比星、 阿柔比星、 博来霉 素、 米托蒽醌、 依利醋铵、 氟达拉滨、 奥曲肽、 视黄酸、 他莫昔芬、 多沙唑嗪、 特拉唑嗪、 坦洛新、 氟吡 啶酚、 洛伐他汀、 辛伐他汀、 普伐他汀、 氟伐他汀、 阿托伐他汀、 丁立伐他汀、 安普那韦、 阿巴卡韦、 黄 酮吡啶酚、 利托那韦、 沙奎那韦、 罗非昔布、 阿拉诺新、 视黄醛、 托可维 A酸、 13-顺式-视黄酸、 9-顺式- 视黄酸、 α-二氟甲基鸟氨酸、 芬维 Α胺、 N-4-羧基苯基维胺酯、 染料木黄酮、 塞内划布、 ara-C、 CB-64D、 CB-184、 ILX23-7553、 lactacystin、 MG-132、 PS-34K Glcevec、 ZD1839(IRessa)、 SH268、 Herceptin、 Rituxan、 Gamcitabine、 ABT- 378、 AG1776、 BMS-232, 632、 CEP2563、 SU6668、 EMD121974、 R115777、 SCH66336、 L-778 , 123, BAL9611、 TAN-1813、 UCN-01、 Roscovitine、 Olonoucine或和 Valecoxib。
另外， 所述衍生物和类似物的应用： 在治疗其它疾病伴有癌症以及和细胞凋亡相关的疾病的治疗及应 用， 包括对伴有病毒感染疾病和神经系统疾病的药物的应用， 及制备药理上可接受的盐和前药的应用， 与 其它已知的抗病毒和抗神经系统疾病药物配伍使用。
其中给药方式包括： 口服、 非胃肠道、 皮下、 静脉内、 肌内、 腹膜内、 透皮、 颊、 鞘内、 颅内、 鼻内 或和局部途径。
本发明具有如下有益效果：
由于金刚垸结构的药物美金刚胺及其金刚烷衍生物和类似物在水中的溶解度很小， 降低了生物利用 度， 直接影响了了其抗癌活性， 为此本发明解决其低水溶性问题， 即利用所含氨基和羧基制备成相应的盐， 在增大其水溶性后制成注射液， 本发明的注射液制备工艺成功的解决了静脉给药方式， 很好的提高了水溶 性及生物利用度， 同时也提高了抗肿瘤活性。
图 1 为美金刚胺及阳性对照药环磷酰胺 （CTX) 抑制大肠癌细胞 （HT-29) 体外生长作用 （针对实施 例 1, 2, 3, 4, 5, 6和 7)。
图 2为美金刚胺及阳性对照药环磷酰胺 （CTX) 抑制胰腺癌细胞 （Panc-1 ) 体外生长作用 （针对实施 例 1, 2, 3, 4, 5, 6和 7)。
图 3为美金刚胺及阳性对照药环磷酰胺 （CTX)抑制肺癌细胞（NCI-H460 )体外生长作用 （针对实施 例 1, 2, 3, 4, 5, 6和 7)。
图 4为美金刚胺及阳性对照药环磷酰胺 （CTX) 抑制乳腺癌细胞 （MCF7) 体外生长作用 （针对实施 例 1, 2, 3, 4, 5, 6和 7)。
具体实施方式
1. 受试物来源
受试物美金刚胺购于沈阳博美医药有限公司。
2. 受试化合物结构鉴定
对美金刚胺 （Memantme ) 进行结构鉴定， 采用红外光谱、 核磁共振光谱、 质谱及纯度分析均与文献 值相符 (文献 1 : USP 3391142； 文献 2: CP 200 ； 文献 3 : CP1335299; 文献 4: J. Med. Chem. 6, 760 (1963)； 文献 5: 中国工业医药杂志 2003，34 ( 5 ) , 详见实施例）。
3. 受试化合物成盐的制备
取一定量的美金刚胺， 定量溶解于甲醇、 丙酮、 4-氢呋喃或 1，4二氧六环中如溶解不好可在保持化合 物稳定的基础上适当加热使之成为真溶液。 在冰水浴冷却、 搅拌下在此温度下缓慢通入干燥了的氯化氢气 体， 直至完全饱和后， 再保持通入 5分钟。 保持成盐反应 1-2小时， 并通过薄层层析检测反应， 直至全部 成盐。 减压下蒸去溶剂， 减压下干燥即得。
本发明化合物的可药用盐也在本发明范围内， 其酸可通过和碱反应成盐， 例如碳酸钠、 氢化钠、 氢氧 化钾、 氢氧化铵等。 含有氮原子结构具有碱性可通过和酸反应成盐如盐酸、 富马酸、 马来酸、 琥珀酸、 乙 酸、 柠檬酸、 酒石酸、 碳酸、 磷酸、 草酸等。
本发明化合物的前药也在本发明范围内。 可将本发明药物修饰成前药， 增大其水溶性和生物利用度， 并可提高其活性和药效。
本发明药物化合物可通过任意途径给药。 例如口服、 非胃肠道、 皮下、 静脉内、 肌内、 腹膜内、 透皮、 颊、 鞘内、 颅内、 鼻内或局部途径进行给药。 给药剂量可根据患者体重、 年龄、 病情、 治疗方式及药物的 配伍来决定， 其中该有效剂量范围为 0.001 mg/kg - 2.50 g/kg (静脉、 腹腔或口服给药）。 下面将通过实施例对本发明做进一步说明， 但下述的实施例仅仅是本发明其中的例子而已， 并不限定 本发明权利要求的保护范围， 该权利要求的保护范围以权利要求书为准。
受试化合物结构鉴定实例
实施例 1.美金刚胺的结构鉴定
IR(KBr, cm"1) , , , , , , , 1322； :H NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (b, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.29 (m, 4H), 1.06 (m, 2H), 0.85(s; 6H)。
抗肿瘤制剂实例
抗肿瘤制剂 1 : 称取 5.0 g美金刚胺 （指实施例 1所述的化合物）， 加入乙醇 600 ml, 搅拌使溶解， 溶 解后加入 600 ml 1,2-丙二醇和 100 ml吐温 80， 搅拌混合均匀， 加注射用水至总体积 5000 ml, 用 0.22 μηι 滤膜过滤， 分装， 100 °C热压灭菌 30 min， 检漏， 全检， 包装， 即得 5 mg/5 ml (氨瓶）， 共 1000支。
体外抗肿瘤实验实例
( 1 ) 细胞系
选用人大肠癌细胞系 HT-29、人胰腺癌细胞系 Panc-1、人肺癌细胞系 NCI-H460、人乳腺癌细胞系 MCF7; 其培养基为 DMEM(Gibco BRL), 含 10%胎牛血清 (Gibco BRL)及 2 mM L-谷氨酰胺 (Gibco BRL)。
(2) 测试样品： 美金刚胺
取上述样品溶解于 DMSO (美国 Sigma公司产品)， 然后用培养基倍比稀释。 DMSO在培养基中的终浓 度为 0.5 % , 该浓度已被证实无细胞毒性。 阳性对照药为环磷酰胺 (CTX, 纯度 &96%)， 用培养基倍比稀释。
细胞经胰蛋白酶消化后， 分散成单个细胞， 并使其悬浮在含青霉素 (25 U/ ml)和链霉素 (25 g/ml)的上 述培养基中。 将细胞接种于 96孔培养板 (Corning Incorporated), 在 37°C， 含 5 %C02的空气， 相对湿度 100 %条件下培养 24小吋后， 弃去培养液， 加入含一系列浓度受试物的培养液， 每一浓度设平行孔， 培养 48 小时后， 弃去含受试物的培养液， 代之以含噻哗蓝 (MTT, 美国 Sigma 公司产品)培养液， MTT 终浓度为 0.5g / L, 继续温育 4小时后加酸化异丙醇溶解液， 1小时后紫色结晶完全溶解， 在 SK601型酶标仪 (日本 国 Seikagaku公司产品） 检测 570 nm I 630 nm的光密度 (OD)。 按下式计算细胞存活率：
(实验组 OD I对照组 OD) 100 %；
阳性对照药 CDDP与上述受试物同步同样处理。 对大肠癌细胞抑制作用： 如图 1所示， 受试物美金刚胺对大肠癌 HT-29的抗增殖作用较强。 美金刚胺 的抗增殖作用 IC5。及其 95 %可信限分别为 18.81 (15.7-21.38) g/ml。 本试验做两次， 重复性较好。
对胰腺癌细胞抑制作用： 如图 2 所示， 受试物美金刚胺对胰腺癌 Panc-1 的抗增殖作用， 美金刚胺对 Panc-1的半数抑制浓度 (IC5。)及其 95 %可信限分别为 51.32 (48.95-55.51) g/ml。本试验做两次，重复性较好。
对肺癌细胞抑制作用：如图 3所示，受试物美金刚胺对肺癌 NCI-H460的抗增殖作用， 阳性对照药 CTX 的 IC50及 95 %可信限为 4.30 (3.04-5.13 ) g/ml。 美金刚胺对 NCI-H460细胞的 IC50及 95 %可信限分别为 60.52 (58.66-62.14),, 美金刚胺的 IC5Q(P&0.05), 本试验做两次， 重复性较好。
对乳腺癌细胞抑制作用： 如图 4所示， 受试物美金刚胺对乳腺癌 MCF7细胞的 IC50及 95 %可信限为 2.73 (1.21-4.02)。 阳性对照药 CTX的 IC5。及 95 %可信限为 0.92 (0.03-2.02) μ^ηι?, 本试验做两次， 重复性 较好。
本试验受试化合物为美金刚胺， 筛选细胞株为大肠癌 ΗΤ-29, 胰腺癌 Panc-1 , 肺癌 NCI-H460, 乳腺癌 MCF7o 以环磷酰胺为对照进行试验， 试验结果表明， 大肠癌、 胰腺癌、 与乳腺癌细胞对上述化合物敏感 性好， 对乳腺癌 MCF7也表现一定的活性。
体外抗癌细胞结果参见表 1。 表 1 体外抗癌细胞结果 化合物 1的 IC5。 ( μ Μ ) 值
体内抗肿瘤实验实例
测试样品： 美金刚胺盐酸盐
试验动物： 昆明种健康小鼠， 体重 19?21g， 雌雄各半分组， 每组 10只， 由北京军事医学科学院药物 研究所动物中心提供。
瘤株： 小鼠肉瘤 S18。为腹水型传代， 来源于北京军事医学科学院药物研究所。 (2)方法
肿瘤动物模型的制备： 无菌吸取生 7天的肉瘤 S18。传代小鼠腹水，用生理盐水分别稀释成密度为 4x 107 celhnr1的肿瘤细胞悬液， 每只小鼠 0.2 ml接种于右前肢腋窝皮下， 接种后 7天， 在造模小鼠右腋下长出 大小较为一致的肿瘤， 即为造模成功。 为保证接种细胞的活力， 实验过程中， 将细胞悬液置于含冰的烧杯 中， 整个造模过程于 230 min内完成。
将接种后 24 h的小鼠随机分组， 模型对照组、 阳性药环磷酰胺 （CTX) 对照组 25mg/kg; 阳性药 5- 氟脲嘧啶 （5-FU) 对照组 15mg/kg; 美金刚胺为 12.5 mg kg,,
各组动物每日给药 1次， 连续给药 7天， 停药次日处死瘤鼠， 剥取瘤块， 称量小鼠及瘤块重量， 计算 抑瘤率及体重变化情况。
(3 )结果： 与空白组比较当 p&0.05 为有显著性差异， 因此美金刚胺具有明显抗肿瘤活性。 试验结果 见表 2。
表 2 对肉瘤 S 生长的抑制作用 （ ± SD， n = 16 )
* p & 0.05 与 Control组比显著性差异； " p & 0.01 与 Control组比非常显著性差异 实验组于小鼠腋下接种 S18。肿瘤细胞， 给药并观察 7天， 通过测量小鼠腋下肿瘤重量的办法， 比较样 品组与阳性对照组（5-FU,环磷酰胺)抑瘤率，美金刚胺盐酸盐抑瘤率明显好于阳性对照组环磷酰胺和 5-FU。 试验结果表明： 美金刚胺盐酸盐 （12.5 mg/kg) 抑瘤率均超过 40%。
本发明涉及所述化合物具有抗肿瘤等新的活性和新的适应症， 本发明还涉及该类化合物作为抗肿瘤等 疾病药物的应用。
本发明所述具有金刚烷结构的药物美金刚胺及其金刚垸衍生物和类似物的应用包括： 在制备抗肿瘤药 理活性和作为抗肿瘤药物的应用， 活性成分为化学结构图所述美金刚胺及其衍生物和类似物化合物， 其单 独或与已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用的给药剂量为 0.001 mg/kg - 2.50 g/kg (静脉、 腹腔或口服给药）； 其中该肿瘤来自肺癌、 胃癌、 结肠癌、 小细胞性肺癌、 甲状腺癌、 食管癌、 胰腺癌、 子宫内膜癌、 肾上腺 皮质癌、 头和颈癌、 骨原性肉瘤、 乳腺癌、 卵巢癌、 维尔姆斯瘤、 子宫颈瘤、 睾丸癌、 泌尿生殖器癌、 皮 肤癌、 肾细胞癌、 膀胱癌、 原发性脑癌、 前列腺癌、 软组织肉瘤、 成神经细胞瘤、 横紋肌肉瘤、 卡波西肉 瘤、 恶性黑素瘤、 恶性胰腺胰岛瘤、 非霍奇金淋巴瘤、 恶性黑素瘤、 多发性骨髓瘤、 成神经细胞瘤、 恶性 类癌性癌症、 绒毛膜癌、 急性和慢性淋巴细胞性白血病、 原发性巨球蛋白血症、 慢性粒细胞白血病、 慢性 淋巴细胞性白血病、 急性粒细胞白血病、 毛细胞白血病、 蕈样霉菌病、 恶性高钙血症、 子宫颈增生或和霍 奇金病。
其应用还可以与其它已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用， 还与至少选自以下一组已知的癌症化疗剂、 抗病毒剂或该试剂的可药用盐和前药中的一种或其组合一起施用， 包括： 环磷酰胺、 长春新碱、 白消安、 长春碱、 顺铂、 卡铂、 丝裂霉素( 、 阿霉素、 秋水仙碱、 依托泊苷、 紫杉醇、 多西他赛、 喜树碱、 托泊替 康、 三氧化二砷、 5-氨杂胞苷、 5-氟尿嘧啶、 甲氨蝶呤、 5-氟 -2-去氧-尿苷、 羟基脲、 硫鸟嘌呤、 美法仑、 苯丁酸氮芥、 异环磷酰胺、 米托胍腙、 表柔比星、 阿柔比星、 博来霉素、 米托蒽醌、 依利醋铵、 氟达拉滨、 奥曲肽、 视黄酸、 他莫昔芬、 多沙唑嗪、 特拉唑嗪、 坦洛新、 氟吡啶酚、 洛伐他汀、 辛伐他汀、 普伐他汀、 氟伐他汀、 阿托伐他汀、 丁立伐他汀、 安普那韦、 阿巴卡韦、 黄酮吡啶酚、 利托那韦、 沙奎那韦、 罗非昔 布、 阿拉诺新、 视黄醛、 托可维 A酸、 13-顺式-视黄酸、 9-顺式-视黄酸、 α-二氟甲基鸟氨酸、 芬维 Α胺、 N-4-羧基苯基维胺酯、染料木黄酮、塞内划布、 ara-C、 CB-64D、 CB-184、 ILX23-7553、 lactacystin、 MG-132、 PS-341、Glcevec、ZD1839(IRessa)、SH268、Herceptin、Rituxan、Gamcitabine、ABT-378、AG1776、BMS-232,632、 CEP2563 , SU6668、 EMD121974, R115777, SCH66336, L-778,123 , BAL961 K TAN-1813 , UCN-O Roscovitine、 Olonoucine或和 Valecoxib。
另外， 所述化合物美金刚胺及其衍生物和类似物的应用： 在治疗其它疾病伴有癌症以及和细胞凋亡相 关的疾病的治疗及应用， 包括对伴有病毒感染疾病和神经系统疾病的药物的应用， 及制备药理上可接受的 盐和前药的应用， 与其它已知的抗病毒和抗神经系统疾病药物配伍使用。 其中给药方式包括： 口服、 非胃 肠道、 皮下、 静脉内、 肌内、 腹膜内、 透皮、 颊、 鞘内、 颅内、 鼻内或和局部途径。
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