机体对肉毒杆菌毒素免疫应答的动力学研究--《国外医学(微生物学分册)》1988年04期
机体对肉毒杆菌毒素免疫应答的动力学研究
【摘要】：正 本项研究是寻找一种既敏感又迅速的测定肉毒毒素A型的方法,并对一接种类毒素的自愿者进行了抗体反应动力学研究。作者分别在开始、2周及12周给一位40岁自愿者皮下注射五价(A、B、C、D和E)肉毒类毒素。分别于注射前2周及注射后2、4、12、14、19及24周取血标本,采用双抗体夹心ELISA测定肉毒毒素A型抗毒素。
【关键词】：
【正文快照】：
本项研究是寻找一种既敏感又迅速的测定肉毒毒素A型的方法,并对一接种类毒素的自愿者进行了抗体反应动力学研究。 作者分别在开始、2周及12周给一位40岁自愿者皮下注射五.价(A、B、C、D和E)肉毒类毒素。分别于注射前2周及注射后2、4、12、14、19及Ztj司取血标本,采用双抗体夹
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肉毒毒素尿道注射治疗顽固性女性尿道综合征的疗效探讨
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肉毒毒素尿道注射治疗顽固性女性尿道综合征的疗效探讨
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周一至周五
9：00&22：00
A型肉毒毒素注射治疗面上部动力性皱纹的临床应用
&&&&&&本期共收录文章20篇
　　[摘要]目的：探讨应用A型肉毒毒素注射治疗面上部动力性皱纹的临床效果。方法：回顾按期回访（1周后返院复诊，每月定期电话随访）的126例面上部动力性皱纹患者的临床资料以及肉毒毒素注射的治疗原理，分析126例患者治疗后的临床效果。结果：1周后返院复诊患者126例，93例显效，33例有效，治疗有效率100%，平均维持时间为6～7个月。结论：A型肉毒毒素注射用于治疗面上部动力性皱纹安全有效，但应严格掌握适应证。 中国论文网 /6/view-2796887.htm　　[关键词]A型肉毒毒素；注射；面上部；动力性皱纹 　　[中图分类号]Q813.1R622[文献标识码]A[文章编号]（9-02 　　 The local injection of botulinum toxin A at upper facial dynamic wrinkles 　　HE Ya-hui,FENG Xing-hua,WEI Jian-hua,SONG Xiang-yang,LIU Gui-cai 　　（Department of Plastic and Cosmetic Surgery, School of Stomotology,Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, Shaanxi, China） 　　 　　Abstract：ObjectiveTo evaluate the efficiency of localized injection of botulinum toxin A in treating upper facial dynamic wrinkles.Methods126 patients treated by botulinum toxin A injection at upper facial dynamic wrinkles were reviewed in this study. The efficiency and its indurability of the wrinkle alleviation was investigated.ResultsAmong all the cases, the efficient rate reached 100%,of which 74% are perfect results.The mean efficency indurability was 6～7 months.ConclusionLocal botulinum toxin A injection is proved to be a effective method in the treatment of upper facial dynamic winkles. 　　Key words:botulinum toxin A; dynamic wrinkle 　　 　　皱纹形成是皮肤老化最重要的特征，是诸多因素共同作用的结果，人体在20岁左右开始即可出现皱纹，30～40岁时不断增多并逐渐加深加重。同时外眼角出现鱼尾纹，接着上、下眼睑出现皱纹[1]。表情肌的反复运动是面部皱纹产生的重要因素，眶区表情肌的收缩产生鱼尾纹，皱眉肌的运动产生眉间垂直皱纹，降眉肌的运动产生鼻根部横纹。目前多数学者认为：A型肉毒毒素注射对于动力性皱纹有明显疗效[2]。我科自2003年10月至今应用A型肉毒毒素注射治疗面上部动力性皱纹126例，取得较好的疗效。 　　 　　1临床资料 　　 　　126例患者中，男5例，女121例， 年龄25～40岁。每例患者均同时治疗额纹、鱼尾纹、眉间纹。按皮肤衰老程度选取轻、中度皮肤老化患者，排除孕妇、心肝肾功能不全、肌无力、过敏性体质患者。女性避开月经期。皱纹区皮肤正常，无其他皮肤病患。 　　分度标准：轻度：表情肌活动时，有浅细皱纹、真皮乳头层弹力纤维减少；中度：静态时亦可见皱纹，牵拉皮肤可消失，弹力纤维部分断裂、乳头层平坦、表皮层松弛。本组病例中轻度皮肤老化86 例，中度老化40 例。 　　 　　2注射方法 　　 　　2.1 标记：沿皱纹走向用亚甲兰标记进针点，碘酒、酒精固定。额纹点选于眉上1.5cm以上，根据皱纹范围每隔2cm定点，两侧对称，选6～8点，眉间纹选2～4点。定点时需兼顾周围协同肌范围，鱼尾纹于距外眦1.0cm外选2～4点，鼻背纹及鼻横纹选1～2点。 　　2.2 稀释药液：A型肉毒毒素（衡力肉毒毒素）于-20℃低温冰箱保存，取药液后置室温下复温30min后加生理盐水2ml稀释，稀释成每0.1ml含药液2.5U，稀释时针尖紧贴瓶壁缓慢注药，避免摇晃及动作过猛产生气泡，溶解后用1ml注射器抽吸，立即使用。 　　2.3 注射方法：常规消毒后，用1ml注射器，采取皮下注射方法，15°角进针缓慢推药，每点注射0.1ml,注射后无菌棉签压迫片刻，额部共用量15～20U，眉间纹5～10U，鱼尾纹5～10U，鼻背纹2.5～5U。注射总量小于100U。 　　2.4 治疗后向患者交待注意事项：①4h内不平卧，3h后主动收缩注射部位肌肉，促进药液有选择进入和吸附到靶肌肉中；②避免使用氨基甙抗生素类药，如庆大霉素等；③3天内不能使用化妆品，当天避免用力洗脸，1周内避免做面部护理。 　　 　　3疗效 　　 　　3.1 判定标准：显效：皱纹完全消失，皮肤光亮平坦、组织饱满；有效：皱纹基本消失、隐约可见细小皱纹；无效：皱纹无明显变化。显效时间：经随访3天后皱纹开始平坦，7天后面部皮肤饱满。 　　3.2 结果：1周后126例治疗患者返院复查，临床效果确切，93例显效，33例有效，有效率100%。疗效持续时间平均为6～7个月。本组有12例在注射后出现轻微副作用，主要表现为表情僵硬、不自然，1周后反应消失。3例个别注射点局部皮肤轻微瘀斑，1周后恢复正常。1例出现暂时性下睑袋，5周后恢复。 　　 　　4讨论 　　 　　4.1 肉毒毒素注射除皱的原理：肉毒毒素是肉毒毒素杆菌产生的外毒素，是一种强烈的神经毒素。根据其抗原性不同分为A、B、C(C1.C2)、D、E、F、G七型[3]，其中A、B、E、F型能引起人类中毒，A型肉毒毒素注射作用于周围运动神经末梢，通过受体介导细胞作用抑制乙酰胆碱的释放，融合和停靠产生化学去神经作用，导致肌肉麻痹[4]，随后失活的神经末梢产生神经轴突芽生，重新激发神经肌肉传导，一般此过程需3～6个月完成。所以肉毒毒素注射除皱效果保持时间有限，一般平均是6个月，要保持长期有效必须重新注射，在治疗初始常需1年内进行3～4次注射，以后可逐渐减少次数。但临床治疗时，有些患者对重新注射有效，有些患者则效果欠佳，这可能与肉毒毒素抗体产生发生中和反应有关，通过以下方法可以增加疗效：①使用抗原性尽可能低的BTXA制剂；②整个疗程的有效注射剂量足够；③治疗时间足够长（至少3～5个月）。这些方法对减少BTXA抗体的产生具有重要意义[5]。
　　4.2 A型肉毒毒素注射使用的安全性：A型肉毒毒素注射应用已有10余年历史，在我国已应用6～7年[6]，1989年A型肉毒毒素注射杆菌被正式注册为商品，商标为“BOTOX”并被美国食品药品管理局(FDA)核准用于12岁以上肌肉张力性疾病的治疗[7]，自20世纪90年代初Carruthers将Botox应用于减轻面部皱纹[8]以来疗效显著。据研究发现该毒素毒性很强，一次用量大于2 000U能立即使人死亡，而除皱仅限于微量水平。一次≤100U大约为致死量的2.5%左右，其高亲和神经末梢的特性，使几乎无多余的A型肉毒毒素注射进入血液或脑脊液，所以说对人体没有危险，而且4～6个月内作用逐渐消失[9]。随着肉毒毒素注射的广泛使用，从已有的报道及作者的临床观察来看，A型肉毒毒素注射十分安全有效，符合医学美容治疗原则。针对2004年底，美国连续报道四例Botox除皱出现严重并发症事件，后来调查澄清，事件中所用A型肉毒毒素注射并非Botox，而是一种非法生产未经FDA审批的产品。 　　4.3 A型肉毒毒素注射治疗动力性皱纹并发症：大量临床实践证明：A型肉毒毒素注射治疗动力性皱纹非常安全有效。本组患者在治疗后有12例出现表情不自然，略显呆板，2周后减轻，这与药物作用相关；3例出现个别注射点瘀斑，1周左右消失；这与局部注射部位按压时间过短或注射部位皮下毛细血管破裂出血有关。1例患者出现下睑袋，5周后消失；下睑袋的出现与多种原因相关，其出现机制尚须进一步探讨。所有患者均未出现头痛、过敏、睑外翻，上睑下垂、眉型不对称等其他并发症。 　　A型肉毒毒素注射治疗除皱被普遍使用于健康人群，治疗效果以鱼尾纹、额头纹、眉间纹、鼻根纹和颈部皱纹效果较佳，尤适于早期不太明显而且皮肤弹性较佳的患者，由于A型肉毒毒素注射本身的药理作用，对于有些特殊人群禁止使用，如孕妇或哺乳期妇女、重症肌无力、多发性硬化病、身体非常瘦及有心、肝、肾等内脏疾病及过敏体质者。另外，有些药物如阿司匹林和氨基甙类可以加强A型肉毒毒素注射的毒性，在注射前两周必须停用此类药物。所以尽管肉毒毒素注射治疗对美容除皱带来无限良机，但从事此项治疗的医生必须严格掌握其适应证与禁忌证，通过对126例患者的治疗，我们有体会到：在治疗前首先务必详细了解患者病史，治疗时耐心细致，准确地交待治疗后注意事项，以保证治疗效果； 　　其次治疗时注意药液配制的方法，现配现用，防止药物效价降低，选择合适的注射部位，注射准确的药量，是保证疗效的前提。另外，我们也治疗了一些面部瘢痕、面肌抽搐、咬肌肥大、咬肌痉挛的病例，临床效果满意。 　　 　　[参考文献] 　　[1]刘仲荣，范红霞，张海龙．皮肤老化的评价及分子标记[J]．中国美容医学,）：615. 　　[2]沈 燕．A型肉毒毒素注射在美容整形外科中的应用[J]. 中国美容医学,）：494. 　　[3]Osako M .keltner J. Botulinum a toxin coculinum in ophthalmology[J]．Survey Ophthalmol, . 　　[4]王荫椿，韩义贞．肉毒毒素注射在医学美容中的应用[J]. 中国美容医学,）：88-91. 　　[5]周 得，王力江，刘加林．影响Btx--A疗效的因素分析[J]．华西医学, ）：547. 　　[6]李青峰.A型肉毒毒素注射在美容医学中的应用进展及其安全性探讨[J].中国美容医学, ）:1264. 　　[7]彭黎军．生物除皱术的现状及展望[J]．实用医学杂志, ）:361. 　　[8]NthoryV.benedetto.The Cosmetic use of Btulinum toxin type A[J]．International Journal of Dernatology, -645. 　　[9]陈茵弛．A型肉毒毒素注射治疗皱纹的临床应用[J]．中华现代临床医学杂志, ）：716. 　　 　　[收稿日期][修回日期] 　　编辑/张惠娟
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BAT, 肉毒杆菌中毒抗毒素七价[Botulism抗毒素 Heptavalent, A, B, C, D, E, F, G) - (马)使用说明书2013年第一版
FDA批准第一个肉毒杆菌中毒抗毒素为中和所有7种已知肉毒杆菌神经毒素血清型使用
产品将贮存在国家战略储备为应急准备和响应
FDA生物制品评价和研究中心主任Karen Midthun，M.D.说：&批准这个产品为满足尚未满足的医疗迫切需求，为治疗危及生命肉毒杆菌中毒零星病例和在一个恐怖主义事件中使用肉毒杆菌神经毒素提供一种医疗对策。&
在动物中研究产品的有效性因为不可行或伦理上不能在人中进行疗效研究。这些结果提供实质上证据抗毒素是合理地可能对有肉毒杆菌中毒人们获益。在FDA的动物法则下，监督管理局可批准一种生物制品当对照良好动物研究结果证实产品合理地很可能有效，除了确定在人中的安全性。这是用动物法则批准的第一个批准血浆来源产品。
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用BAT所需所有资料。请参阅下文为BAT的完整处方资料BAT，肉毒杆菌中毒抗毒素七价[Botulism抗毒素 Heptavalent，A，B，C，D，E，F，G) - (马)
注射用无菌液
美国初始批准：2013
适应证和用途
BAT[肉毒杆菌中毒的七价抗毒素A，B，C，D，E，F，G) & (马)]是免疫球蛋白混合物适用为 有记录或怀疑暴露于肉毒杆菌神经毒素血清型A，B，C，D，E，F，或G成年和儿童患者后症状性肉毒杆菌中毒的治疗。
BAT的有效性是仅根据在肉毒杆菌中毒动物模型中疗效研究。
剂量和给药方法
仅为静脉使用。
在下表推荐剂量用1:10生理盐水稀释后通过缓慢静脉输注给予BAT。
剂型和规格
每个单次使用小瓶含最小效力的：
（1）对血清型A抗毒素4,500单位(U)
（2）对血清型B抗毒素3,300 U，
（3）对血清型C抗毒素3,000 U，
（4）对血清型D抗毒素600 U，
（5）对血清型E抗毒素5,100 U，
（6）对血清型F抗毒素3,000 U，和
（7）对血清型G抗毒素600 U
警告和注意事项
（1）超敏性反应包括过敏反应。准备对过敏反应的监视和处置(5.1).
（2）迟发性过敏反应(血清病)。建议监视患者(5.2).
（3）输注反应。监视和减慢或中断输注和给予治疗根据反应的严重程度(5.3).
（4）用非葡萄糖特异性的血糖测试系统的干扰。用葡萄糖特异性的测试系统(5.4).
（5）BAT是从马血浆制造和可能含有传染性病原体如病毒(5.5).
（1）临床试验&5 健康志愿者最常观察到观察到不良反应是头痛，恶心，瘙痒和荨麻疹(6.1).
（2）在一临床试验中&1%患者最常报道不良反应为发热，皮疹，发冷，恶心和水肿(6.1).
（3）在临床试验中在1例患者中观察到血流动力学不稳定严重不良反应(6.1)。
报告怀疑不良反应，联系Cangene Corporation电话1-800-768-2304或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
特殊人群中使用
（1）妊娠：无人或动物数据。只有明确需要才使用(8.1).
（2）儿童：儿童群可得到安全性数据有限。儿童患者根据Salisbury规则给药(8.4).
完整处方资料
1 适应证和用途
BAT[肉毒杆菌中毒的抗毒素七价A，B，C，D，E，F，G) & (马)]是免疫球蛋白片段的混合物适用在成年和儿童患者中为记录或怀疑暴露于肉毒杆菌神经毒素血清型A，B，C，D，E，F，或G后症状性肉毒杆菌中毒的治疗。
BAT的有效性是根据在肉毒杆菌动物模型进行的疗效研究。
2 剂量和给药方法
BAT仅为静脉使用。
2.1 剂量和给药方法
● 每小瓶BAT含最小效力的对血清型A，B，C，D，E，F，和G抗毒素[3 剂型和规格]。
● 对成年，儿童，和婴儿患者组，根据表1 BAT 剂量给予。对儿童按体重给药详细见表2。
● 对处于急性超敏性反应风险患者考虑皮肤敏感性测试[5.1 超敏性反应]。
& 皮肤敏感性测试
& 在前臂皮肤掌侧表面皮内给予0.02 mL 1:1000盐水-稀释BAT(足以升起小水疱)。如果检验阴性，用1:100稀释& 重复测试。进行同时阳性(组胺)和阴性(盐水)对照测试。阳性测试是有周围红斑的小疱至少3 mL大于阴性对照测试；在15-20分钟读出。为有效解释组胺对照必须阳性。
● 在1:10生理盐水稀释后通过缓慢静脉输注给予所有BAT剂量按表1变化输注速率。
● 输注自始至终监视生命体征。如耐受，输注速率可增量至最大输注速率，和继续对其余给药。如患者发生不适或输注相关不良反应减慢输注速率。
&按照表2计算按体重计算儿童BAT剂量。
1. 将小瓶至室温。
& ● 如冻结，通过放置小瓶在36至46 &F (2至8 &C)冻融直至约14小时内容物冻融。
& ● 产品可迅速冻融，通过放置在室温1个小时接着在水浴在98.6 &F (37 &C)直至冻融。
& ● 不要在微波炉中冻融这个产品。不要再冻融小瓶。
2. 检查小瓶确保密封或小瓶没有损坏。如损坏遗弃小瓶。
3. 在配制期间不要摇晃小瓶避免起泡。
4. 在0.9%氯化钠注射液USP (盐水)中1:10稀释，通过从小瓶吸出BAT溶液加入至在IV袋适当量盐水。不要用任何其他稀释液。因为按批号每小瓶充填容积不一样(约10至22 mL/小瓶)，将需要90至200 mL盐水。抽吸小瓶整个内容物以得到小瓶总容积。如果需要部分小瓶(为儿童给药)，应抽吸小瓶的整个内容以确保准确计算剂量[表2]。
5. 给药前肉眼检查产品是否有颗粒物质和变色。如溶液混浊，云雾状，或含颗粒不要使用。
6. 使用有恒速输注泵的静脉线。使用在线滤膜是可选择的。
7. BAT小瓶是只为单次使用和不含防腐剂。
8. 遗弃任何未使用部分。
3 剂型和规格
BAT是来自含抗毒素活性对肉毒杆菌神经毒素A，B，C, D，E，F，和G马血浆衍生的纯制无菌溶液F(ab')2加F(ab')2-相关免疫球蛋白片段。每个单次使用小瓶，不管大小或充填容积，含最小抗毒素效力如下：
●血清型A抗毒素4,500 U，
●血清型B抗毒素3,300 U，
●血清型C抗毒素3,000 U，
●血清型D抗毒素600 U，
●血清型E抗毒素5,100 U，
●血清型F抗毒素3,000 U，和
●血清型G抗毒素600 U。
5 警告和注意事项
5.1 超敏性反应
BAT给予后可能发生严重超敏性反应，包括过敏性和类过敏性反应。有对马或马血液产品超敏性史，哮喘，和花粉过敏枯草热患者是处在对BAT发生严重超敏性反应更大风险。在这些情况中为确定风险过敏反应，考虑进行皮肤敏感性测试[见2.1剂量和给药方法]。
在有适当设备，药物的情况中给予BAT，和受过处理超敏性，过敏反应，和休克训练人员。
BAT输注期间和后监视所有患者急性过敏反应的体征和症状(如荨麻疹，瘙痒, 红斑，血管水肿，有哮鸣或咳嗽，喘鸣，喉头水肿支气管痉挛，低血压，心动过速)。超敏性反应情况中，立即终止BAT给药和给予适当急救护理。为立即治疗急性超敏性反应应可得到药物例如肾上腺素。
对处在超敏性反应风险患者，在可实现的最低速率开始给予BAT(&0.01 mL/min)和监视。
5.2 迟发性过敏反应(血清病)
BAT给予后可能发生迟发性过敏反应(血清病如发热，荨麻疹或斑丘疹，肌痛，关节痛，和淋巴结病)，典型地输注后10-21天。监视患者迟发性过敏反应的体征和症状。
如怀疑迟发性过敏反应(血清病)，给予适当医护。
5.3 输注反应
发冷，发热，头痛，恶心，和呕吐可能与输注速率有关。.
还可能发生关节痛，肌痛和疲乏或血管迷走神经反应。仔细观察患者在输注阶段自始至终和输注后立即发作这些输注反应。
减低输注速率如患者经受输注反应和给予对症治疗。如果症状变坏，终止输注和给予适当医学护理。
5.4 干扰用血葡萄糖测试
BAT中含麦芽糖可能干扰某些类型的血糖监视系统即那些根据葡萄糖脱氢酶吡咯喹啉醌glucose dehydrogenase pyrroloquinoline-quinone，GDH-PQQ)法。这可能导致葡萄糖读数假性升高和不适当给予胰岛素，导致危及生命低血糖症。如果低葡萄糖血症状态被假性升高掩盖真实低葡萄糖血症病例可能未治疗[7 药物相互作用]。
5.5 可传染的传染病原体
因为BAT是从马血浆制造，可能携带传播感染病原体如病毒的风险。马血浆合并物是对存在某些传染病原体筛选和对BAT的制造过程包括灭活和去除某些病毒的措施[11 一般描述]。尽管这些措施，这类产品可能仍潜在地传播疾病。与使用BAT没有伴随传播病毒疾病病例。
由医生报告被认为是BAT传播所有感染至Cangene Corporation电话1-800-768-2304，在给予患者BAT前，与患者或和他们的合法监护人讨论产品的风险和获益[17 患者咨询资料]。
6 不良反应
在临床试验中在&5 %健康志愿者观察到最常见不良反应是头痛，恶心，瘙痒，和荨麻疹。
在临床试验中&1%患者报道的最常见不良反应是发热，皮疹，发冷，恶心和水肿。
在使用说明书其他节内详细讨论了下列严重不良反应：
● 超敏性反应[5.1]
● 迟发性过敏反应/血清病[5.2]
● 输注反应[5.3]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在健康受试者中一项随机化，双盲，平行组试验进行评价BAT的安全性，和确定静脉(IV)给予后在BAT含有的七种肉毒杆菌抗毒素血清型的药代动力学图形，40例受试者被随机化接受或1(n=20)或2小瓶(n=20)BAT.
在第二项平行组，随机化，双盲药效动力学试验，26例健康受试者被随机化接受或在生理盐水中BAT (n=16)或安慰剂(0.9%生理盐水；n=10)。
在所有健康受试者中最常见不良反应为头痛(9%)，瘙痒(5%)，恶心(5%)，和荨麻疹(5%)。报道的其他不良反应低于4%受试者包括发热和喉不适。所有报道的不良反应被考虑为轻或中度。未报道严重不良反应。被报道2例中度急性过敏反应需要提早终止输注和治疗。如果受试者认识到但能耐受，反应被预先定义为轻。中度反应被预先定义为不适足以干扰日常活动。
由美国疾病控制和预防中心CDC承办的一项开放观察性扩展访问临床研究总共231例有怀疑或证实肉毒杆菌中毒的受试者被暴露于BAT。
成年(213/216)和儿童(13/15)受试者的大多数接受1剂BAT。三例成年受试者被暴露于第二剂BAT和2例儿童受试者，各接受2次婴儿剂量(成年剂量的10%)。第二剂量给予时间变动从首剂后7小时至1个月。
由CDC治疗医生主动收集安全性数据。但是，没有进行现场安全性监视，和CDC依赖治疗医生通过的随访资料确定不良反应报告频数。在231例接受BAT受试者中，得到228例受试者安全性资料。10%所有受试者报告不良反应。最常见不良反应为发热(4%)，皮疹(2%)，发冷(1%)，恶心(1%)，和水肿(1%)。少于1%受试者报告其他不良反应。没有受试者经受过敏反应。1例受试者经受血流动力学不稳定严重不良反应，其特征为BAT给药期间心动过缓，心动过速，和心搏停止。1例受试者在BAT给予后12天经受轻度血清病(&1%)有肌痛，关节痛，和暗色尿。
6.2免疫原性
如同所有治疗性蛋白，有对免疫原性潜能。来自两项临床试验所有受试者在基线时和在研究结束时(第28天)用已知以确证分析测试对BAT免疫原性。在两项试验疗程期间11例受试者 血清转换。从各临床试验有1例受试者在给予BAT期间经受中度过敏反应。两例受试者都是在基线时和在其相应研究结束时对抗-BAT抗体阴性。抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在某个分析观测的抗体阳性发生率(包括中和抗体) 可能手几种因子影响包括分析方法学，样品处置，采样时间，药物污染，和所患疾病。由于这个原因，比较对BAT抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。.
7 药物相互作用
药物实验室检验相互作用：血葡萄糖测试
BAT含麦芽糖可能干扰某些类型血葡萄糖监视系统[5.4与血葡萄糖测试干扰]。接受BAT患者应使用只有测试系统是葡萄糖特异性测试系统。这种干扰可能导致葡萄糖读数假性可能导致低血糖未治疗或不适当给予胰岛素，导致危及生命低葡萄糖血症。
应仔细评述血葡萄糖测试系统的产品资料，包括试纸测试以确定系统是否适用于与含麦芽糖胃肠道系统。如果存在任何不确定性，联系测试系统制造商确定系统是否适用于含麦芽糖肠道系统产品。
8 特殊人群中使用
妊娠类别C。未曾用BAT进行动物生殖研究。不知道当给予妊娠妇女BAT是否可致胎儿危害或可能影响生殖能力。BAT只能给予获益胜过风险的妊娠妇女。
8.3 哺乳母亲
不知道BAT是否排泄在人乳汁中。因为许多药物被排泄在人乳汁当BAT被给予哺乳母亲应谨慎对待。
8.4 儿童使用
尚未确定BAT在儿童患者中的有效性。可得到的儿童安全性数据有限。
CDC扩展访问研究研究中15例儿童受试者(年龄10天至17岁；包括1例新生儿，3例婴儿和幼儿，4例儿童和7例青少年)接受BAT。1例3-岁受试者和1例婴儿接受2剂婴儿剂量，和13例儿童受试者根据Salisbury规则接受1剂儿童剂量[表2]。
在两例儿童受试者报道2个不良反应。1例受试者经受输注BAT后发热不良反应，而其他受试者经受血流动力学不稳定e严重不良反应，特征为输注BAT期间心动过速, 心动过缓，和心搏停止。
儿童患者是根据Salisbury规则给药。.
8.5 老年人使用
尚未确定在老年人受试者中BAT的安全性，药代动力学，和有效性。
在CDC扩展访问临床研究下36例老年人受试者接受BAT。1例老年人受试者经受皮疹作为输注BAT后不良反应。
11 一般描述
BAT[七价肉毒杆菌中毒抗毒素，肉毒杆菌中毒七价抗毒素A，B，C，D，E，F，G) & (马Equine)]是一种无菌从被一种特异性血清型的肉毒杆菌类毒素和毒素免疫马，得到的马血浆制备的F(ab&)2和F(ab')2-相关抗体片段溶液。为得到最终七价产物，七个抗毒素血清型混合。 BAT在或一个20或50 mL大小小瓶供应，有充填容积范围从10至22 mL每小瓶。BAT是静脉给予。
为每一种抗毒素型包括制造过程阳离子交换色谱纯化免疫球蛋白分量，用胃蛋白酶消化产生F(ab')2加F(ab')2-相关免疫球蛋白片段，阴离子交换色谱去除胃蛋白酶以及其他杂质和过滤。 此外，制造过程包括个病毒灭活/去除步骤；溶剂/去垢剂(S/D)处理和病毒过滤[表4]。
S/D处理步骤用磷酸三 - 正丁基(TnBP)和triton X-100(TX-100)是有效灭活已知的脂质-包膜病毒病毒例如马脑炎，马动脉炎，西尼罗河病毒，马感染贫血，马泡疹病毒，狂犬病，和马流感。BAT制造过程还包括一个强大的过滤步骤减低有些脂质-包膜病毒病毒的水平(如上列出) 以及非包膜病毒病毒包括马鼻病毒，马腺-和腺-相关病毒，和马细小病毒。
BAT用10%麦芽糖和0.03%山梨醇80制剂化。制剂化散装材料含约3-7 g%(30-70 mg/mL)蛋白。
产品效价根据小鼠中和试验(MNA)以单位表示。每单位BAT被指定为对血清型A，B，C，D，F，和G中和肉毒杆菌神经毒素10,000小鼠50%腹腔致死剂量单位(MIPLD50)和血清型E的1,000 MIPLD50。
12 临床药理学
12.1 作用机制
BAT的作用机制是用马多克隆抗体片段(主要为F(ab&)2和Fab)对肉毒杆菌神经毒素(BoNT)A，B, C，D，E，F，和G的被动免疫作用。在循环中单克隆抗体片段与游离BoNT结合。
这个预防BoNT与神经节苷脂位点和胆碱能神经末梢的蛋白质受体相互作用。预防BoNT 内化入靶细胞。然后抗体/抗原复合物被涉及处理免疫复合物器官从循环清除抗原复合物。
未完全记录关于中和BoNT中毒需要循环抗毒素的量实验证据。治疗的结果很大程度依赖，因为与其他可比的条件，于症状发病和给予抗毒素之间间隔的时间。
12.2 药效动力学
用足肌肉趾短伸肌(EDB)作为模型进行一项概念证明临床剂量反应试验模型测量肉毒杆菌中毒毒素暴露后肌肉麻痹。在这个模型中，BAT预防暴露于肉毒杆菌神经毒素(BoNT)血清型A和B后受试者经受肌肉功能减低。安慰剂治疗受试者(n=10)显示暴露于BoNT血清型A和B的3天内丧失大于50%趾短伸肌功能。试验的BAT组(n=16)，EDB趾短伸肌功能随时间稳定表明暴露于BoNT血清型A和B二者后BAT有效保存肌肉功能直至28天。
12.3 药代动力学
在健康受试者中在IV给予任何一小瓶(n=20)或两小瓶(n=20)BAT后测定七种肉毒杆菌中毒的抗毒素血清型的药代动力学(PK)。在表5总结各PK参数。
PK参数根据被测定的抗毒素血清型而不同。血清型D和E抗毒素半衰期最短。而抗毒素血清型B和C半衰期最长。当BAT剂量从1小瓶增加至2小瓶，AUC0-&和Cmax值以剂量正比例方式增加，此外，对七中抗毒素血清型，两治疗组间均数清除率间似乎相似，提示在研究的BAT剂量范围呈剂量线性。
&13 非临床毒理学
13.2 动物毒理学和药理学
对BAT或其组分未进行毒理学研究。
对肉毒杆菌中毒的新治疗选择的评价用对照人试验是不到的和不可行的。因此BAT 对肉毒杆菌中毒的治疗的有效性是根据在豚鼠s和猕猴中进行的对照良好疗效研究。
在一项对照治疗疗效研究中，豚鼠被各种BoNT血清型(A，B，C，D，E，F或G)中毒在剂量1.5& 豚鼠50%肌肉内致死剂量单位(GPIMLD50)通过肌肉注射至右后腿。然后动物用或安慰剂对照或1& 尺度人剂量BAT(体重/体重根据平均70 kg人体重)治疗，跨越所有测试的血清型在肉毒杆菌中毒的中度临床征象发病后(右后腿软弱，流涎，流泪，肢体软弱和呼吸频率或模式的显着变化)用BAT治疗导致生存率统计上显著改善[表6]。
& 非人灵长类
在一项对照治疗疗效研究，猕猴用肉毒神经毒素[BoNT]血清型A静脉输送在剂量1.7& 50%非人灵长类静脉致死剂量(NHPLD50)单位/kg体重中毒，在肉毒杆菌中毒的临床征象发病后(上睑下垂， 肌肉软弱，或呼吸窘迫)然后动物用或安慰剂对照或1& 尺度[scaled]人剂量的BAT(重量/重量基于人平均体重70 kg)处理。用BAT治疗导致生存率统计上显著改善[表7]。
&14 临床研究
在肉毒杆菌中毒的动物模型中根据疗效研究证实BAT活存获益的有效性[13.2 动物毒理学和药理学]。曾在健康成年和在一项扩展访问临床研究下，在怀疑有肉毒杆菌中毒用BAT治疗的患者中测试安全性。
在两项临床研究中曾评价BAT的药代动力学，药效动力学，和安全性图形。在这些临床研究中，当1小瓶或2小瓶BAT被静脉给予健康受试者，BAT显示有可接受的安全性图形。
在一项随机化，单中心，双盲试验在40例健康受试者通过IV输注接受或1小瓶(n = 20)或2小瓶(n = 20)BAT评价BAT药代动力学和安全性。受试者被用小鼠中和试验(MNA)测定血清BAT水平。在[12.3 药代动力学节]中可找到结果的简单小结。
在一项随机化单中心，双盲试验在26例健康受试者通过IV输注接受或单一小瓶BAT(n=16)或安慰剂(n=10)评价BAT的药效动力学和安全性。给予肉毒杆菌神经毒素血清型A或B后测定BAT预防趾短伸肌足肌肉麻痹瘫痪的影响。在[12.2 药效动力学]节中可找到结果的简单小结。
提供另外，来自美国疾病控制和预防中心(CDC)开发，对有怀疑或确证肉毒杆菌中毒受试者用BAT治疗进行观察性扩展访问临床研究的数据初步分析支持对动物模型中显示疗效。在阶段分析跨越148例用BAT治疗受试者，109例受试者怀疑或确证肉毒杆菌诊断有最终出院并被包括在分析人群。从肉毒杆菌中毒症状发病至用BAT治疗中位时间为3.6天(范围：0.25 & 38 天)。早期治疗用BAT (症状发作& 2天)与晚期治疗比较伴有较短长度住院，重症监护室(ICU)时间和机械性通气时间[表8]和与作用机制一致[12.1 作用机制]。
& 15 参考文献
1. Lack JA, Stuart-Taylor ME. Calculation of drug dosage and body surface area of children. Br J Anaesth. -605.
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
BAT被供应在或20 mL或50 mL玻璃小瓶用丁基橡胶塞密封和一个用塑料翻转顶帽铝密封，充填溶剂范围从10至22 mL每小瓶。每个小瓶，不管大小或充填容积含最小效力 &4,500 U血清型A抗毒素血清型，&3,300 U血清型B抗毒素血清型，&3000 U血清型C抗毒素血清型，&600 U血清型D抗毒素血清型，&5,100 U血清型E抗毒素血清型，&3,000 U血清型F抗毒素血清型，和&600 U血清型G抗毒素血清型。
BAT不是用天然橡胶胶乳制造。
NDC 号产品描述
-2 A 50 mL单剂量小瓶.
-3 A 20 mL单剂量小瓶.
16.2 贮存和处置
● 用前冰冻贮存在或低于 & 5&F (& -15&C)。
● 一旦冻融，肉毒杆菌中毒的抗毒素七价A，B，C，D，E，F，G) - (马)可被贮存在最长36个月在 2-8 &C (36-48 &F)或从制造日期直至48个月看哪个在前，不要冻结。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者说明书(患者资料)
● 告知患者以下：:
& ■ BAT是从马血浆直白和可能含有传染性病原体例如病毒可能致病。
& ■ 通过筛选既往暴露于病毒，通过检验某些当前病毒感染的存在，和通过制造期间灭活和/或去除某些病毒，已减低某些这类产品风险将传播传染病原体。
& ■ 尽管这些措施，这类产品可能仍潜在传播疾病。
& ■ 这类产品仍有可能性存在未知的传染病原体。
● 告知患者已知对马或其他过敏如季节性过敏或花粉过敏或哮喘的人们可能被处于超敏性反应风险增加和只应接受BAT如果获益胜过风险。
● 劝告患者关于用非-葡萄糖特异性监视系统潜在干扰。.
& ■ 在BAT中含麦芽糖可能干扰用某些类型的血葡萄糖监视系统。
& ■ 只有检验系统是葡萄糖特异性应使用接受BAT患者。
& ■ 这些干扰可能导致葡萄糖读数假升高导致未能治疗低血糖或不适当给予胰岛素，导致危及生命低血糖症。
历史上的今天：
引用地址：
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