全自动凝血因子分析仪控制部分的设计--《太原理工大学》2010年硕士论文
全自动凝血因子分析仪控制部分的设计
【摘要】：
凝血的实质是呈水溶状的纤维蛋白原转变为水中不溶解的固态纤维蛋白的生化过程。这一过程是由一系列酶和辅因子催化的,这些酶和相关的辅因子统称为凝血因子。凝血因子分析仪就是用来检测人体血液中所含有凝血因子含量的仪器。研究发现,出血及血栓等多种疾病与人体中凝血因子的含量多少有着密切的联系。近年来随着国内人口老龄化程度日益严重,血栓患者随之急剧增多。凝血因子分析仪也就越来越受到医院、实验室及各检测机构的欢迎。
本论文在查阅大量中英文资料的基础上,首先介绍了凝血的医学定义、凝血因子检测的临床意义和国内外凝血仪的发展现状,指出了设计全自动凝血因子分析仪的必要性。然后根据凝血因子检测的医学原理,阐述了几种常用的凝血分析检测方法以及它们各自的优缺点,并详细介绍了本设计所采用的检测方法和仪器整体的设计思路、框架结构。
在确定检测方法和整体设计思路的基础上,本论文结合单片机和TWI通讯、CAN通讯技术,设计了全自动凝血因子分析仪的控制部分。论文以Atmega64单片机为核心设计了仪器的控制模块,给出了详细的电路原理图与PCB图,编写了控制模块的全部程序,实现了控制模块的预定功能。
以ATmega168为主控芯片,L297和L298为驱动芯片设计了电机驱动模块,给出了详细电路原理图与PCB图,编写了驱动模块的全部程序,实现了电机驱动模块的预定功能。
以ATmega168为主控芯片,设计了基于PT100铂电阻和电热丝的加热模块,给出了详细的电路原理图与PCB图,实现了将试剂和样品加热到37°C的预定功能。
设计了电源模块和光耦模块,给出了全部电路原理图和PCB图,实现了各自的预定功能。
最后论文介绍了PCB图绘制时的注意事项及仪器调试方法,总结了仪器设计中本人所做的具体工作,并指出了仪器需要改进的地方。经过自己单独调试以及和同组人员联合调试,验证了软硬件设计的合理性,实现了仪器预期的功能。
【关键词】：
【学位授予单位】：太原理工大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2010【分类号】：R318.6【目录】：
ABSTRACT5-12
第一章 绪论12-18
1.1 本仪器研发的背景和意义12-13
1.2 凝血因子分析仪的医学原理13-17
1.3 本人所做的工作17
1.4 本章小结17-18
第二章 全自动凝血仪介绍18-28
2.1 仪器的主要技术指标19-20
2.2 仪器的整体结构框图20-26
2.3 仪器的工作流程26-27
2.4 本章小结27-28
第三章 凝血仪控制部分硬件电路设计28-54
3.1 摆臂控制单元电路设计28-38
3.1.1 ATmega64 外围电路设计29-32
3.1.2 CAN 模块电路设计32-38
3.2 电机驱动单元电路设计38-46
3.2.1 ATmega168 电路设计38-42
3.2.2 电机驱动电路设计42-45
3.2.3 光耦信号整形电路设计45-46
3.3 光耦电路设计46-47
3.4 加样针加热单元电路设计47-51
3.3.1 TL082 芯片介绍47-49
3.3.2 针加热单元信号采集及放大电路49-50
3.3.3 针加热电路外部接口电路50-51
3.5 电源电路设计51-53
3.6 本章小结53-54
第四章 全自动凝血仪软件设计54-68
4.1 摆臂控制单元软件设计54-62
4.2 摆臂电机驱动单元软件设计62-65
4.3 进、勾杯控制单元软件设计65-66
4.4 加样针加热单元软件设计66-67
4.5 本章小结67-68
第五章 仪器设计与调试68-72
5.1 电路板抗干扰和电路板检查68-69
5.1.1 电路板的抗干扰68
5.1.2 电路板的检查68-69
5.2 控制部分程序调试69-70
5.3 凝血仪用户软件70-71
5.4 本章小结71-72
第六章 总结与展望72-74
参考文献74-78
附录1 摆臂控制单元原理图78-80
附录2 电机驱动单元原理图80-82
附录3 加样针加热电路原理图82-83
附录4 加样针加热电路PCB 图83-84
附录5 摆臂控制单元宏定义及端口初始化程序84-89
附录6 摆臂控制单元TWI 主发模式程序89-93
附录7 CAN 发送子程序93-94
附录8 摆臂移动到指定杯号子程序94-99
附录9 凝血仪整体外观图99-100
致谢100-101
攻读硕士学位期间发表的论文101
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京公网安备74号遗传性凝血因子缺乏症的基因缺陷和产前诊断--《中国实用儿科杂志》2005年01期
遗传性凝血因子缺乏症的基因缺陷和产前诊断
【摘要】：
【作者单位】：
【关键词】：
【分类号】：R714.5【正文快照】：
凝血与抗凝系统的平衡是维持机体血管完整性、防止出血或血栓形成的重要生理防御机制。目前已知人体内源性凝血因子共 11个 ,其中任一凝血因子的缺乏都将破坏凝血与抗凝系统的平衡 ,导致出血性疾病的发生。由于相应基因缺陷造成内源性凝血因子绝对量不足所引起的出血性疾病称
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京公网安备74号第九章 凝血与抗凝血平衡紊乱
第九章 凝血与抗凝血平衡紊乱
一、教学目的与要求
1．掌握弥散性血管内凝血(DIC)、血栓形成、组织因子（TF）、组织因子途径抑制因子（TFPI）、微血管病性溶血性贫血（MAHA）的概念。
2．掌握内皮细胞在调节凝血和抗凝血平衡中的作用。掌握血栓形成及止、凝血功能障碍的主要发病机制。
3．重点掌握DIC的病因、发病机制，以及DIC时机体的功能代谢变化及其发生机制。
4．熟悉FⅫ、蛋白C（PC）、抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）、血栓调节蛋白（TM）及裂体细胞的概念。熟悉凝血与抗凝血平衡的分子网络调节及器官调节。熟悉DIC的诱因、急性DIC的分期、“3P”试验、凝血酶时间和D-二聚体测定的原理及意义。
5．了解DIC的诊断原则及防治原则。
二、重点与难点
（一）、凝血与抗凝血平衡的调节
凝血与抗凝血平衡的调节主要靠VEC和分子网络调节，其次是肝脾的调节。
1、VEC的调节
VEC具有促凝和抗凝双重作用，在调节凝血与抗凝血平衡中起最重要的作用。一般来讲，在生理情况下VEC主要表现抗血栓形成特性；在病理情况下，VEC主要表现促进止血、血栓形成及炎症过程的发展。VEC到底是起促凝作用还是抗凝作用，完全取决于刺激因素的性质和数量。有些反应快速而短暂，有些反应缓慢但持久。
（1）VEC的抗凝作用
1）提供物理屏障：VEC将循环中的血小板及FⅫ与内皮下组织隔离。
2）产生及吸附多种抗凝物质：①VEC可以产生如TFPI、AT-III、α2-MG和PN-1等。②VEC表面的肝素及硫酸乙酰肝素（Heparan sulfate，HS）等物质可大量吸附TFPI、AT-III和HC-II，并加强它们的抗凝作用；③VEC膜上表达TM，它是一种跨膜糖蛋白，既可通过PC系统起抗凝作用，又可抑制凝血酶原活化并促使凝血酶灭活。
3）抑制血小板活化和聚集：VEC生成并释放PGI2、NO、ADP酶(ADPase)、6-酮-前列腺素E1（6-O-PGE1）等活性物质，有助于抑制血小板的活化和聚集。
（2）VEC的促凝作用
1）产生及吸附多种凝血物质：①VEC受损后表达TF、FⅤ、FⅩⅢ及血管性假血友病因子（von Willebrand factor, vWF）；②VEC膜可与FⅪa、FⅨa、FⅩ、FⅩa结合，可使这些凝血因子在VEC膜上的浓度增加。
2）分泌多种粘附分子：VEC可以分泌多种粘附分子，如纤维连接蛋白（fibronectin,
FN）和玻璃连接蛋白（vitronectin, VN）可以介导Fbg的结合，进而引起血小板粘附；细胞间粘附分子-1（intercellular
adhesion molecule-1,ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（Vascular
cell adhesion molecule, VCAM-1）能介导VEC与白细胞间的粘附。
（3）．VEC对纤溶的调节
1）促进纤溶：VEC可分泌、释放组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator, t-PA）及其受体，在细胞膜上表达大量的PLg受体和激肽原受体，使VEC有很强的促进纤溶的作用。
2）抑制纤溶：VEC能合成、分泌纤溶酶原激活物抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1），在VEC损伤时PAI-1产生增多，明显抑制纤溶功能。
（4）VEC对血管舒缩活性的调节作用
1）舒张血管：VEC产生PGI2、NO可使血管平滑肌舒张。
2）收缩血管：VEC产生内皮素-1（endothelin-1，ET-1）可使血管平滑肌收缩。
2、分子网络调节
（1）正反馈调节
在凝血过程中，少量凝血酶形成后可正反馈激活FⅪ、FⅧ、FⅤ、FⅩⅢ和FⅩ。FⅦa-TF复合物不仅能激活FⅩ，FⅩa及FⅦa-TF复合物还能正反馈激活FⅦ。FⅦa
-TF复合物可激活FⅨ，FⅨa又可以反过来激活FⅦ，说明内、外凝血途径之间有相互激活的作用。FⅫa和FⅫf可把PK激活成KK，后者又可反过来把FⅫ激活为FⅫa，产生循环放大效应。这些正反馈调节在凝血过程中起大大加速和放大的作用。
（2）负反馈调节
凝血酶增多后，与TM形成复合物，可激活PC生成APC。APC以血浆中游离的PS为辅因子，可以灭活FⅧa和Ⅴa，从而控制FⅩa和凝血酶的形成。
（3）凝血因子和抗凝血因子相互制约
在病理因素刺激下，VEC表达TF增多从而启动外源性凝血途径；同时，VEC也立即合成和释放TFPI增多，以抑制外源性凝血途径。
&&& （4）凝血、纤溶、补体和激肽系统相互作用
凝血、纤溶、激肽和补体四个系统之间存在相互反馈作用。而且，这些系统与VEC、血小板、白细胞、单核吞噬细胞等多种细胞之间有着密切联系，在精细调节凝血与抗凝血的平衡方面也起非常重要作用，可以直接影响机体是否发生凝血启动、凝血反应强度、维持时间长短以及凝血或出血的范围等方面。
3、肝脾的调节作用
&&& 肝脏不仅能合成Fbg（FⅠ）、凝血酶原（FⅡ）、FⅤ、FⅦ、FⅨ和FⅩ等，还可灭活FⅨa、FⅩa、FⅫa和凝血酶等。此外，还可合成某些抗凝物质（如AT-Ⅲ、PC）和PLg等。因此，肝脏在调节凝血与抗凝血平衡方面也起重要作用。脾脏通过扣押、释放血小板，对凝血也有调节作用。
（二）血栓形成的主要发病机制
1．VEC损伤
（1）内皮屏障缺失：可使血小板可以和内皮下成分（胶原、vWF、FN、微纤维等）附，并促进血小板聚集。又有利于血浆FXII接触激活，启动内源性凝血途径。
（2）血管壁的促凝作用增强：VEC表达TF增多，启动外源性凝血途径。
（3）血管壁的抗凝和纤溶作用减弱：VEC分泌TFPI、AT-III、TM减少，抗凝力量减弱。VEC释放t-PA和PAI-1比例失调，后者相对增多，使纤溶作用减弱。
（4）血管收缩和痉挛：VEC分泌ET、血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)增多，收缩血管作用增强；而局部PGI2和NO减少，扩张血管作用减弱。
2．血液凝固性增高
（1）遗传性血液高凝状态：FⅤ基因突变，凝血酶原基因突变，先天性AT-Ⅲ、HC-II、PC、PS缺乏，异常纤维蛋白原血症，纤溶系统缺陷以及高同型半胱氨酸血症等可造成遗传性高凝状态。例如，FⅤ基因突变后，突变的FⅤ基因编码的FⅤ蛋白能够抵抗APC对它的裂解，APC失去抗凝血作用，使FⅤ凝血活性增高，造成血液高凝状态，称APC抵抗。这类病人容易发生反复深静脉血栓形成。
（2）获得性血液高凝状态：引起获得性高凝状态的因素包括凝血因子增多、抗凝血因子减少及血小板活化。①应激反应、妊娠及分娩前后等生理情况，外科及内科等许多种疾病或病理过程使血浆多种凝血因子增多并出现高凝状态。②严重肝脏疾病、消化道疾病及口服避孕药引起AT-Ⅲ合成减少；肾病综合征、严重烧伤引起AT-Ⅲ丢失过多。严重肝脏疾病、维生素K吸收不良、口服维生素K拮抗剂引起获得性PC缺乏。妊娠、口服避孕药、急性炎症及维生素K缺乏可以引起获得性PS缺乏。③VEC损伤、凝血酶作用使血小板活化。
3．纤溶活性降低
过量或不适当使用6-氨基己酸（acidum-6-amino- caproicum, 6-EACA）或对羧基苄胺（p-aminomethyl
benzoic acid, PAMBA）等抗纤溶药物，将使机体纤溶活性降低。
4．血液流变学改变
正常血流是分层的，红细胞和白细胞在血管的中轴流动，构成轴流，血小板在其外周；血浆在血管的周边流动，构成边流。轴流速度快，边流速度慢。这种分层的血流将血小板与血管内膜分开，防止血小板与内膜接触与激活。如果血流缓慢或有涡流，正常血流分层将消失，血小板就会进入血管周边流动，附于内膜的可能性大大增加。白细胞也将发生滚动、贴壁和附于内皮细胞上。同时凝血因子也容易在局部堆积并被激活，启动凝血过程。涡流或血流缓慢都容易使VEC损伤。此外，血液浓缩，血浆度增加，红细胞聚集也可使血流变慢，血液淤滞及血液凝固。
临床上，以上因素往往同时存在，并以其中某一因素为主，导致血栓形成。
（三） 止/凝血功能障碍的主要发病机制
1．血液凝固性降低
（1）遗传性血液低凝状态：①遗传性凝血因子减少或缺乏，如FⅧ缺乏引起血友病甲，FⅨ缺乏引起血友病乙，vWF缺乏引起血管性假血友病（von
Willebrand disease,vWD）， Fbg缺乏可分为无或低Fbg血症。②遗传性血小板减少及功能缺陷，如有些病人可因遗传因素导致血小板的粘附、聚集或释放功能缺陷。原发性血小板增多症患者血栓栓塞的发生率约为13.3%~20%，但更为常见的是因止、凝血功能障碍引起的自发性出血现象，其原因与血小板功能缺陷有关。
（2）获得性血液低凝状态：①获得性凝血因子减少，见于严重肝脏疾病、维生素K吸收不良、口服维生素K拮抗剂和某些新生儿。可发生凝血酶原、FⅦ、FⅩ和FⅨ等凝血因子合成减少。肝脏疾病、白血病、某些自身免疫病等可使FXIII缺乏。库存血中常缺乏FV，故输入大量库存血会引起血液低凝状态。DIC使多种凝血因子消耗过多。②获得性血小板减少及功能缺陷，见于再障、各种感染、电离辐射、某些药物及自身抗体抑制巨核细胞造血干细胞，可使血小板生成减少；免疫因素导致血小板破坏过多；血液稀释或脾功能亢进引起的血小板分布异常；慢性肾功能衰竭、严重慢性肝脏疾病、DIC、慢性骨髓增生性疾病和异常蛋白血症等使血小板功能缺陷。③病理性抗凝物质的作用，包括抗凝血因子抗体和肝素样抗凝物质的作用。比如血友病甲血浆中缺乏FⅧ，在反复输入富含FⅧ的血浆制剂治疗之后，体内产生了抗FⅧ抗体。严重肝脏疾病、恶性肿瘤及某些自身免疫病患者，其血浆中可能出现肝素样抗凝物质。
2．纤溶功能亢进
（1）先天性或遗传性纤溶亢进：主要有①先天性循环中PAs增多，主要是t-PA水平增高；②遗传性抗纤溶酶（α2-antiplasmin，α2-AP）缺乏症；③先天性或遗传性PAI-1结构异常所致活性降低。
（2）继发性纤溶亢进：最常见于DIC的继发性纤溶亢进期。详见第三节中DIC的发病机制。
（四）DIC的病因和诱因
引起DIC的原发病或病理过程称为DIC的病因。DIC的发生发展与原发病的严重程度有关，更关键的是与促凝物质进入血液的数量、速度和途径有关。DIC的常见病因：第一位为感染性疾病，第二位为恶性肿瘤，第三位为妇产科疾病，第四位为手术及创伤。
在DIC发病过程中，病因性疾病是其必备要素。此外，还有其它一些因素虽然不是DIC发生所必备的，但它们的存在可以促进DIC 的发生、发展，这些因素就是DIC的诱因。常见有：单核吞噬细胞系统功能障碍、肝功能严重障碍、妊娠、酸中毒、微循环障碍、应用纤溶抑制剂不当、遗传性血液高凝状态等。
临床上，有些因素可以是病因，也可以是诱因。例如，重症病毒性肝炎时，因肝细胞严重损害，释放TF入血，可以作为病因引起DIC的发生；又因肝脏合成抗凝因子减少，可以作为诱因促进DIC的发生发展。
（五）DIC的发病机制
DIC的发病机制包括DIC如何发生（起始环节）及如何发展两方面。
1、DIC的起始环节&
?& 一般来说，各种病因都是先激活体内的凝血系统，导致凝血酶大量形成，最后引起DIC发生。简言之，DIC发生的起始环节就是引起凝血系统过度激活的各因素。
&&& （1）组织损伤
正常组织（特别是脑、肺、胰腺、前列腺、肾、肝脏、子宫、胎盘、蜕膜等）和恶性肿瘤组织中含有大量TF。在大面积组织损伤（如严重创伤、挤压综合征、大面积烧伤等）、病理产科、外科大手术、恶性肿瘤或实质性脏器坏死、严重感染等情况下，组织发生严重损伤，大量TF释放入血。TF与血浆中的FⅦ/
FⅦa构成复合物，启动外源性凝血途径，引起血液凝固。因此，组织损伤是DIC最重要起始环节之一。
（2）VEC损伤
生物学因素、缺氧、理化因素及免疫性因素等都可以引起VEC损伤。其中，严重感染、内毒素血症及促炎介质（TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8等）的作用是引起VEC损伤最重要的因素。VEC损伤后引起：①
VEC表达TF增多，启动外源性凝血途径。②FⅫ与内皮下的胶原纤维接触而被激活，启动内源性凝血途径。③血小板和内皮下成分（胶原、vWF、FN、微纤维等）粘附，并促进血小板聚集和释放反应。④VEC分泌TFPI、AT-III、TM减少，抗凝力量减弱。VEC释放t-PA和PAI-1比例失调，后者相对增多，使纤溶作用减弱。以上因素使凝血系统过度激活，故VEC损伤也是DIC最重要起始环节之一。此外，VEC分泌ET、PAF增多，收缩血管作用增强；而局部PGI2和NO减少，扩张血管作用减弱。
（3）血细胞损伤
1）红细胞大量破坏：红细胞含有磷脂和ADP。磷脂既有直接的促凝作用，又能促进血小板释放反应而间接促进凝血过程；ADP可使血小板聚集，还可触动血小板释放反应，使大量PF3入血，促进凝血过程。
2）白细胞大量破坏：正常的中性粒细胞和单核吞噬细胞内有促凝物质。在严重感染时，内毒素可使中性粒细胞合成和释放TF。患急性早幼粒细胞性白血病病人的白血病细胞大量破坏（因坏死或化疗杀伤）时，大量TF样物质释放入血，可导致DIC
（4）其它激活凝血系统的途径
1）急性胰腺炎：急性胰腺炎时，大量胰蛋白酶入血，可直接激活FⅩ、凝血酶原和FⅫ，还可增强FⅧ和FⅤ活性；胰腺组织坏死时，可有大量TF释放入血。
2）羊水栓塞：羊水中含有丰富的TF，故羊水栓塞时也可启动外源性凝血途径。此外，羊水还具FⅧ活性，羊水中的角化上皮细胞、胎脂、胎粪等颗粒物质，进入血液后可通过表面接触而激活FⅫ，启动内源性凝血途径。羊水中还含有纤溶酶原激活物，激活纤溶系统，使血液由高凝状态迅速转入低凝状态，发生严重的产后出血。
3）异常颗粒物质入血：转移的癌细胞或某些大分子颗粒（如细菌等）进入血液，可以激活FⅫ，启动内源性凝血途径。
4）外源性毒素入血：某些蜂毒或蛇毒入血可以直接激活FⅩ、凝血酶原或直接使Fbg转变为Fbn。如蝰蛇蛇毒能直接使凝血酶原转变成凝血酶，响尾蛇蛇毒可直接使Fbg转变为Fbn。
2、DIC的发展
DIC的发展是一个动态过程。虽然引起DIC发生的起始环节不同，但上述因素不论是单独作用还是综合或相继作用，都可出现共同的病理生理特征，即血液首先处于高凝状态，发生广泛性微血栓形成，然后转入低凝状态，导致多发性出血。据此，急性DIC典型经过可依次分为高凝期、消耗性低凝期及继发性纤溶亢进期。
（1）高凝期
通过DIC的起始环节，凝血系统最先被激活，血液中凝血酶大量形成。尽管纤溶系统也可能同时启动，但是，因凝血过程有一系列正反馈放大作用，进展很快，而纤溶过程进展相对较慢，故DIC早期以血液凝固性异常升高为主。此外，引起DIC的某些原发病或DIC发展过程中，多种细胞因子（cytokines）如IL-6、TNF-a等释放增多，这些细胞因子加强了DIC早期以血液凝固性升高为主的地位。
多种DIC起始环节及凝血酶都可激活血小板，促进血小板的粘附、聚集和释放。血小板聚集后，其α-颗粒中的各种血小板因子被释放出来，促进血液凝固。活化的血小板还可释放ADP、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,
5-HT）和血栓素A2（thromboxane A2，TXA2），这些物质反过来又可进一步激活血小板。另外，血小板被激活时，暴露大量的磷脂表面，为FⅩ和凝血酶原的激活提供了极为有利的条件。因此，血小板被激活可以明显地促进DIC的发生与发展。
以上变化导致DIC高凝期的产生，并发生广泛的微血栓形成。
（2）消耗性低凝期
凝血过程具有瀑布反应的特性，如果在高凝期不能及时去除病因和阻断凝血酶的作用，广泛的微血栓形成必然消耗大量的凝血因子和血小板，导致DIC消耗性低凝期产生，常有出血现象。&
（3）继发性纤溶亢进期
消耗性低凝期可以同时存在继发性纤溶功能增强。但是，一般而言，继发性纤溶亢进期常发生于DIC的后期。其主要成因是：①凝血过程中形成的凝血酶、KK和FⅫa等具有激活PLg的作用；②凝血酶在VEC膜上的TM协同作用下，激活PC为APC，APC有抗凝及促进纤溶作用；③凝血过程中，大量Fbn形成并沉积于脑、子宫、心、肺、脾脏或前列腺等富含PAs的器官组织毛细血管壁上，刺激VEC释放PAs（主要是t-PA），引起纤溶亢进；④合并严重肝脏疾病的DIC患者，还可因肝脏对t-PA灭活减少及纤溶抑制物合成减少而引起纤溶亢进。
纤溶亢进发生之后，PLn大量形成并将Fbn/Fbg水解成FDP/FgDP。FDP/FgDP具有强大的抗凝血作用。大量的PLn还可使凝血酶原（FⅡ）、FV、FⅦ、FⅧ、FⅨ、FⅩ、FⅫ和FⅩⅢ等多种凝血因子水解而减少。可见，PLn形成增多也是DIC发病机制中的关键因素。在DIC后期，由于凝血功能明显减弱，而抗凝明显增强，导致血液凝固性严重障碍，呈现多发性出血。
在DIC过程中，凝血、纤溶、激肽和补体四个系统之间存在相互反馈作用。这四个系统周而复始产生放大效应，在DIC发生、发展中起重要的作用。
（六）DIC时机体的功能代谢变化?
&&& 1、出血?
临床上，出血常成为DIC最早的临床表现。多部位严重的出血倾向是DIC的特征性表现及重要诊断依据之一。出血的发生率高达85.0%～100.0%。DIC出血的临床特点可以归纳为：①不易用原发病或原发病当时的病情来解释出血的原因；②多发性出血；③常合并休克、栓塞、溶血等DIC的其它表现；④常规止血药治疗效果欠佳，往往需要用肝素抗凝结合补充凝血因子、血小板等综合治疗。
DIC时出血的发病机制也是DIC发病机制中非常重要的内容，分述如下。
(1)凝血物质大量消耗：在DIC
发生发展过程中，各种凝血因子和血小板大量消耗，特别是Fbg、凝血酶原、FⅤ、FⅧ、FⅩ和血小板普遍减少。此时，因凝血物质大量减少，血液进入低凝状态。?
（2）继发性纤溶亢进：过多的PLn形成，一方面使Fbn/Fbg降解增快，FDP/FgDP形成增多；另一方面还可水解许多种凝血因子，造成血液凝固性进一步降低。
&（3）FDP/FgDP形成：凝血系统激活以及继发性纤溶亢进使血中PLn增多，FDP/FgDP形成增多。FDP/FgDP具有强大的抗凝作用，因此可加强抗凝血力量而引起出血。
（4）血管壁损伤：广泛的微血栓形成后，微血管壁因缺血、缺氧和酸中毒导致通透性增高、坏死。当PLn将血栓溶解而使血流再灌注时，容易造成出血。
&&& 2、 休克
急性型DIC常伴有休克，发生率为50.0%～80.0%；重度及晚期休克又可促进DIC的形成。二者互为因果，形成恶性循环。DIC所致休克的临床特点是：①休克多突然发生，常不能找出明显的休克原因，也不能用原发病解释；②休克常伴有出血倾向，但休克的程度与出血程度不相称；③常早期出现器官功能障碍；④休克常难治，常规的抗休克治疗效果差。
DIC引起休克发生的主要发病机制如下。
& &&&（1）广泛微血栓形成：DIC时，广泛微血栓形成可直接引起组织器官血液灌流不足及回心血量明显减少。?
（2）血管床容量扩大：DIC
时激肽、补体系统被激活。激肽能使微动脉和毛细血管前括约肌舒张，造成外周阻力显著下降；C3a和C5a可使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，通过释放组胺而发挥激肽类似的作用。这是急性DIC时动脉血压下降的重要原因。由于微动脉和毛细血管前括约肌舒张，使毛细血管开放数增加。此外，DIC
时组织缺氧和酸中毒等可造成微循环淤血。FDP/FgDP的形成加重了微血管扩张及通透性增加。以上变化造成血管床容量扩大，有效循环血量锐减。
（3）血容量减少：广泛或严重的出血，可使循环血量减少；激肽、组胺、缺氧和酸中毒等可使微血管壁通透性增加，促使血管内溶质及水分滤出，导致血容量减少。血容量减少必然导致静脉回流不足，心输出量下降。
（4）心泵功能障碍：DIC
时，由于缺血、缺氧或受毒素作用，可导致心肌收缩力减弱，心输出量明显下降。
&&& 3、脏器功能障碍?
在DIC 的高凝期，有广泛微血栓形成。如果微血栓不能及时溶解，就会因缺血缺氧导致受累脏器实质细胞的损伤，出现不同程度的功能障碍。如果合并严重出血或休克，更容易造成器官功能障碍。常见有：肾皮质坏死和急性肾功能不全；肺水肿或肺出血，甚至呼吸衰竭；如肺内微血栓发生急骤且广泛，可引起死亡；脑组织多发性小灶性坏死，严重时可昏迷或死亡；心肌缺血、梗死，心力衰竭或心源性休克；胃肠膜广泛的小灶性溃疡；急性肾上腺坏死，发生华-佛综合征（Waterhouse-Friderichsen
syndrome）；垂体坏死，导致席汉综合征（Sheehan’s syndrome）。?
&&& 4、微血管病性溶血性贫血?
DIC 时可伴发一种特殊类型的贫血，即微血管病性溶血性贫血（microangiopathic
hemolytic anemia，MAHA），发生率为7.0%~15.2%。这种贫血常见于慢性DIC及某些亚急性DIC，它除了具有溶血性贫血的一般特点外，周围血中可发现一些形态特殊的异型红细胞或红细胞碎片，如盔甲形、星形、三角形、新月型等，统称其为裂体细胞（schistocyte）。
外周血裂体细胞数大于2%对DIC有辅助诊断意义。因裂体细胞可塑性低、脆性高，故易发生溶血。由于这种溶血性贫血多因微血管异常变化引起，故称为MAHA。
MAHA主要出现在DIC中，此外，还可出现于急性肾功能衰竭、恶性高血压、广泛性恶性肿瘤转移和血栓性血小板减少性紫癜等疾病中。
MAHA的发生机制是：DIC时，微血管中有广泛的纤维蛋白性微血栓形成，纤维蛋白丝在微血管腔内形成细网。当循环中的红细胞流过由纤维蛋白丝构成的网孔时，常会着、滞留或挂在纤维蛋白丝上，加上血流的不断冲击，引起红细胞破裂。除了机械因素的作用外，红细胞本身的因素也参与形成裂体细胞的机制。在内毒素诱导的家兔DIC模型可见到红细胞胞浆游离钙增加和钙泵活性明显下降，同时红细胞变形性下降、脆性增高，使红细胞受到纤维蛋白网和血流冲击等作用时很容易破碎。部分DIC病人可见不到这种裂体细胞，没有查出裂体细胞并不能排除DIC的存在。
三、主要相关知识
（一）凝血因子
凝血系统由一系列凝血因子（blood clotting factors）组成，它是凝血力量的主力军。
按国际通用命名法，将凝血因子依发现先后次序，用罗马数字编号。现已经发现有12种，但编号为Ⅰ至XIII（其中FⅥ已被取消，因为它实际上是血清中活化的FⅤa）。凝血因子常以F表示，如FⅤ、FⅦ、FⅫ等。（表9-1）
表9-1 凝血因子
纤维蛋白原
组织凝血活酶、组织因子（TF）
钙离子（Ca2+）
抗血友病因子（AHF）
血浆凝血激酶（PTC）
Stuart-Prower因子
血浆凝血激酶前质（PTA）
接触因子（Hageman 因子）
纤维蛋白稳定因子
凝血因子有以下几个特点：①除了Ca2+外，都是蛋白质。②FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ、FⅪ和Ⅻ都属于丝氨酸蛋白酶（内切酶），能将底物进行有限水解。③FⅡ、FⅨ、FⅩ、FⅪ和FⅫ都以无活性的酶原形式存在于血浆中，必须经过有限水解（酶切）才能被激活。活性型的凝血因子，在因子符号后加“a”，如FⅫa。
④FⅢ又称组织凝血活酶或组织因子（tissue
factor, TF）。TF是一种由263个氨基酸残基构成的跨膜糖蛋白，分布于各种组织细胞内，其中脑、肺、胎盘、蜕膜等正常组织和恶性肿瘤组织中含量丰富，它是唯一的不存在于正常人血浆中的凝血因子。TF可由损伤的组织释放入血，也可由受损伤的VEC和单核细胞表达。⑤许多凝血因子主要在肝脏合成，其中因子FⅡ、FⅦ、FⅨ和FⅩ的合成还必须有维生素K的参加。
除了凝血因子外，还有激肽释放酶原（prekallikrein, PK）、高分子激肽原（high
molecular weight kininogen, HMW-K）和血小板磷脂也直接参加凝血过程。
FⅩ是一种双链糖蛋白，它和凝血酶原、FVII、FIX都是依赖维生素K的凝血因子。
凝血酶原是一种由579个氨基酸残基组成的单链糖蛋白。它的催化区包括激活区和丝氨酸蛋白酶区，激活区是凝血酶原被激活转为凝血酶的部位，而丝氨酸蛋白酶区具有蛋白酶活性。&&&&&&
FXII是一种由569个氨基酸组成的单链糖蛋白，主要在肝脏合成。当FⅫ接触异物表面（如带负电荷的胶原、内毒素等）后，FⅫ被激活为FXIIa，称为接触相激活或固相激活。参与接触相激活的蛋白总共有4种：FXII、FXI、PK和HMW-K。在接触相激活过程中，接触面、PK和HMW-K起重要的辅助因子作用。另外，FⅫ和FⅫa也可在激肽释放酶（kallikrein,
KK）、纤溶酶和胰蛋白酶等可溶性蛋白水解酶的作用下生成FⅫ碎片（FⅫf），称为酶性激活或液相激活。FⅫa和FⅫf可把PK激活成KK，后者又可反过来激活FⅫ，产生循环放大效应（正反馈），从而使FXIIa大量生成。FXIIa又激活FXI成为FXIa。FXIa在Ca2+的参与下，再激活FIX生成FIXa。FIXa与FVIII、血小板第3因子（platelet
factor 3, PF3）及Ca2+组成复合物，将因子X激活成为FXa。FⅫa启动内源性凝血途径的凝血反应。
（二）血小板
血小板的生理特性有附、聚集、释放、收缩及吸附等作用。
血小板的生理功能主要是止、凝血。此外，正常情况下，血小板还参与维持VEC的完整性。
当血管损伤时，循环中的血小板便与暴露的内皮下成分发生附，并通过附延伸和聚集形成血小板血栓，达到封闭伤口和一期止血的目的。血小板的附作用主要是通过血小板膜糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅰb-抗血管性血友病因子（von Willebrand, vWF）-胶原相结合而完成。此外，GPIX、GPIa/IIa也可介导血小板与胶原附。血小板的聚集则与GPIIb/IIIa、Fbg、vWF和颗粒膜蛋白-140（granule
membrane protein -140, GMP-140）等分子的介导有关。（见图9-2示）活化的血小板在变形、附和聚集时发生释放反应。致密颗粒释放的内容物二磷酸腺苷（ADP）、Ca2+和5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,
5-HT）等，以及a-颗粒释放的内容物血小板第4因子（platelet
factor 4, PF4）、b-血小板球蛋白（b-thromboglobnlin,b-TG）等又可以使更多的血小板激活，a-颗粒内容物中还含有多种凝血因子（FⅠ、FⅤ、FXIII）。活化的血小板在膜上表达PF3，提供了凝血过程重要的磷脂吸附表面。因此，血小板既参加一期止血反应，又参加二期止血（凝血）反应，并且两者有紧密的联系。
凝血酶可以作为血小板的激活因子，加速血小板附、聚集等作用。
此外，活化的血小板还可以代谢产生或释放多种活性物质。其中，神经肽Y（NPY）、血栓素A2（thromboxane
A2，TXA2）、血小板活化因子（platelet activating factor, PAF）和5-HT有收缩血管作用；PAF还能使粒细胞激活；5-HT、ADP、前列腺素E2（prostaglandin
E2, PGE2）和阳离子蛋白可以使VEC损伤；bTG能抑制动脉VEC产生前列环素（prostacyclin,
因此，血小板在止、凝血的同时，还有引起血管收缩、激活粒细胞、损伤VEC和使血管壁通透性增高等作用，故血小板被激活是血栓形成的重要机制之一。
血小板的粘附与聚集机制见图9-1。
Ia/IIa:糖蛋白Ia/IIa；GPIb:糖蛋白Ib；GPIIb/IIIa:糖蛋白IIb/IIIa；GPIIIa:糖蛋白IIIa；GPIX:糖蛋白IX；vWF: 抗血管性血友病因子；Fbg:纤维蛋白原；GMP140：颗粒膜蛋白140；ADP：二磷酸腺苷；TXA2：血栓素A2；PF4：血小板第4因子；bTG：b血小板球蛋白。
（三）、组织因子途径抑制因子（tissue factor pathway
inhibitor, TFPI）
TFPI是一种糖蛋白，主要由VEC合成。它对外源性凝血途径具有特异性的抑制作用，因此，它是生理性凝血反应中最重要的抑制性调节物。TFPI在Ca2+参与并在极微量因子Xa存在的条件下灭活因子VIIa，也能与因子Xa结合而将其灭活。
体内TFPI大体可分为三个池：①VEC的TFPI大部分结合于内皮细胞表面，肝素可以刺激它的释放；②血小板TFPI在凝血酶的刺激下可以释放出来，这可能与局部凝血过程的控制有关；③血浆中90%TFPI与脂蛋白结合，5%~10%为游离型。实验表明，肝素引起VEC释放的TFPI和游离的TFPI有较强的抗凝活性；而与脂蛋白结合的TFPI抗凝活性很弱，其生理意义尚未明。
（四）、纤溶系统
纤溶系统由纤溶酶原（plasminogen，PLg）、纤溶酶（plasmin）、纤溶酶原激活物（plasminogen
activators, PAs）和纤溶抑制物组成。PAs主要包括组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase-type
plasminogen activator, u-PA）和FⅫa、KK等。纤溶酶的主要作用是水解纤维蛋白和纤维蛋白原，形成纤维蛋白（原）降解产物（fibrin(fibrinogen)
degradation products,& FDP/FgDP）；此外，它还能水解FV、FVII、FII和FXII等多种凝血因子。部分FDP/FgDP片段具有抗凝作用。纤溶抑制物至少有四种，纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）、α2-抗纤溶酶（α2-antiplasmin，α2-AP）、FXIII和FⅪ。其中，PAI-1与t-PA有很高的亲和力，可与循环中的任何t-PA结合并使其灭活；α2-AP与纤溶酶结合，防止全身性的纤维蛋白原水解；FXIII通过使纤维蛋白链交联及介导α2-AP与纤维蛋白结合，从而抑制纤溶；在血凝块中，
FⅪ大多被凝血酶激活，刺激了凝血酶活化纤溶抑制物（thrombin activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI）活化，导致血块表面纤溶酶原结合的位点减少，因而使纤溶酶原活化受到抑制。
纤溶基本过程包括两个阶段，即纤溶酶原的激活和纤维蛋白的降解。
（五）、DIC的研究历史
有关弥散性血管内凝血（DIC）的实验及临床研究历史可以追溯到100多年前。1886年，Woodriolge等就注意到并记录了与DIC相关的临床症状和体征。1919年，小烟等发现产后异常出血可能与血栓所致的凝血紊乱有关。20世纪50年代以来，DIC的研究发展很快，建立了多种不同的DIC动物模型，其中，1952年由Schwatziman等建立的全身性Schwatziman反应实验模型最为著名。1959年，Liffle首次报道肝素治疗DIC有效。1964年Macfarlane
和Davie及Ratnoff分别提出了凝血过程的瀑布学说，认为凝血是一系列酶解反应的过程。1965年，Mekay指出DIC是疾病过程中由多种因素所引起的系列性病理变化中的一个中间环节。1971年，Colman等提出了DIC实验诊断标准并在相当长的一段时间内被国内外广泛应用，被公认为DIC实验诊断的基石。1977年Osterud和Rapaport发现FⅦa-TF除了激活FⅩ外，还能激活FⅨ，说明内源性和外源性凝血途径是相互关联的。1980年以后，DIC的研究发展相对稳定，近20年的主要新发现是①在DIC的发病学中，外源性凝血途径比内源性凝血途径更重要；②DIC时，纤溶系统激活与凝血系统激活可能同时发生，纤溶酶不但能降解纤维蛋白及纤维蛋白原，还能降解多种凝血因子。在DIC发生、发展中，纤溶酶可能与凝血酶起同等重要的作用。
由于对DIC本质认识的不断深入，它的名称也不断变化。曾使用过的名称有，消耗性凝血病、继发性纤维蛋白溶解、去纤维蛋白综合征、低纤维蛋白原血症、血栓性出血、血管内溶血纤溶综合征、弥漫性血管内栓塞、弥漫性血管内凝血等。自1973年以来，国内外命名趋向统一，弥散性血管内凝血（DIC）逐渐成为通行的、规范的名称。
（六）DIC发展过程中血液凝固功能失常的动态变化
DIC的发展是一个动态过程。虽然引起DIC发生的起始环节不同，但上述因素不论是单独作用还是综合或相继作用，都可出现共同的病理生理特征，即血液首先处于高凝状态，发生广泛性微血栓形成，然后转入低凝状态，导致多发性出血。根据DIC发展过程中血液凝固功能失常的动态变化，急性DIC典型经过可分为三期。见图9-2。
1．高凝期& 此期系DIC发病之初，又称初发性高凝期。实验室检查：凝血时间缩短，血小板粘附性增强。此期持续时间甚短，临床表现不明显，往往难于发现或识别。
2．消耗性低凝期?此期继高凝期之后。实验室检查：出血时间及凝血时间延长，凝血酶原时间（prothrombin
time,PT）延长，外周血小板数减少，血浆Fbg含量减少。此期持续时间较长，临床表现比较典型，约70%的DIC患者在此期获得确诊。?
&& 3．继发性纤溶亢进期?此期常见于DIC后期。实验室检查：外周血小板数、血浆Fbg及其它凝血因子、PLg含量均明显减少，凝血时间延长，优球蛋白溶解时间（euglobulin
lysis time,ELT）缩短，凝血酶时间（thrombin time,TT）延长，PT延长，FDP/FgDP 增多和血浆鱼精蛋白副凝试验（plasma
protamine paracoagulation,简称3P试验）阳性，D-二聚体（D-dimer,DD）增多等。临床表现较消耗性低凝期加重，约20%患者在此期获得确诊。
&&& 临床上，消耗性低凝期与继发性纤溶亢进期可能有部分重叠或交叉，加上临床表现相似，两者很难完全区别。
&& The systemic generation of
thrombin in DIC is driven exclusively by the extrinsic coagulation pathway
involving tissue factor and activated factor VII. In animal models of DIC,
inhibition of either of the two factors completely suppressed thrombin
generation. Tissue factor is expressed on cytokine-activated mononuclear cells
and vascular endothelial cells.
fact, none of the three most important anticoagulation systems (involving antithrombin
III, proteins C and S, and tissue factor-pathway inhibitor) functions properly
in patients with DIC. Plasma levels of antithrombin III are very low because of
impaired antithrombin synthesis, ongoing consumption, and degradation by
neutrophilic enzymes. Inhibition of the protein C pathway is caused by impaired
protein synthesis, downregulation of endothelium-bound thrombomodulin (pivotal
in protein C activation), and decreased free fraction of protein S (the
essential cofactor of protein C). Lastly, tissue factor-pathway inhibitor
cannot sufficiently counteract the tissue factor-driven activation of
coagulation. Although no deficiency or defect of tissue factor-pathway
inhibitor has been identified in patients with DIC, the inhibitor does not adequately
regulate tissue factor activity.
fibrinolytic system in DIC is largely suppressed at the time of maximal
coagulation. The cause is high levels of plasminogen activator inhibitor type
1, the main inhibitor of fibrinolysis. The resulting impairment of fibrin
removal compounds the problems created by enhanced fibrin formation, further
increasing fibrin levels in the (micro)circulation.
Clinical Conditions
Associated with DIC
may complicate a variety of clinical disorders (Table 1).
Table 1. Selected Disorders That May Be
Associated with Disseminated Intravascular Coagulation
Malignancy (solid tumors, myeloproliferative,
lymphoproliferative)
emergencies (amniotic fluid embolism, abruptio placentae)
destruction (severe pancreatitis)
Sepsis/severe
infection (any microorganism)
hepatic failure
toxic or immunologic reactions (snake bites, recreational drugs, transfusion
reactions, transplant rejection)
(polytrauma, neurotrauma, trauma resulting in fat embolism)
abnormalities (Kasabach-Merritt syndrome, large vascular aneurysms)
Infection. Bacterial infection, in particular septicemia, is commonly associated with
DIC. However, systemic infections with other microorganisms, such as viruses
and parasites, also may lead to DIC. Components of the microorganism's cell
membrane (lipopolysaccharide, or endotoxin) or bacterial exotoxins (e.g.
staphylococcal alpha-toxin) may cause a generalized inflammatory response
characterized by systemic production of cytokines, mainly by activated
mononuclear cells and endothelial cells. The cytokines are responsible for the
derangement of the coagulation system in DIC.
Trauma. Head trauma in particular is strongly associated with DIC; both local and
systemic activation of coagulation may be detected after such an event. The
increased risk of DIC after head trauma is understandable in view of the
relatively large amount of tissue factor in the cerebral compartment.
A combination of mechanisms, including release of tissue material
(e.g., fat and phospholipids) into the circulation, hemolysis, and endothelial
damage, may contribute to systemic activation of coagulation in trauma patients.
There is also emerging evidence that cytokines play a pivotal role in
precipitating DIC in these cases. In fact, systemic cytokine patterns in trauma
patients have been shown to be virtually identical to those in patients with
Cancer. Both solid tumors and hematologic malignancies may be complicated by DIC.
The mechanism by which the coagulation system becomes deranged is poorly
understood. However, most studies implicate tissue factor, perhaps expressed on
the surface of tumor cells. A distinct form of DIC is frequently encountered in
patients with acute pr it is characterized by a severe
hyperfibrinolysis superimposed on an activated coagulation system. Although
clinical bleeding predominates in such cases, disseminated thrombosis is found
at autopsy in a considerable number of patients.
Obstetric Emergencies. Acute DIC occurs in obstetric complications such as
amniotic fluid embolism and abruptio placentae. Amniotic fluid can activate
coagulation in vitro, and in abruptio placentae, the degree of placental
separation correlates with the severity of DIC, suggesting that leakage of
thromboplastinlike material from the placental system triggers DIC in these
patients. The most common obstetric complication associated with activation of
coagulation is preeclampsia. Severe preeclampsia may also be complicated by
HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets). The
latter, however, is characterized by a microangiopathic hemolytic anemia with
secondary changes in the coagulation system. It is related to, but clearly
distinct from, DIC.
Vascular Disorders. Large aortic aneurysms or giant hemangiomas (Kasabach-Merritt
syndrome) may result in local activation of coagulation factors. The activated
local factors can ultimately overflow to the systemic circulation and cause
DIC; more commonly, systemic depletion of coagulation factors and platelets
results from local consumption. The ensuing clinical condition may be difficult
to distinguish from DIC.
Microangiopathic hemolytic anemia is a group of disorders that includes
thrombotic thrombocytopenic purpura, hemolytic uremic syndrome,
chemotherapy-induced microangiopathic hemolytic anemia, malignant hypertension,
and HELLP syndrome. A common pathogenetic feature appears to be endothelial
damage, which promotes platelet adhesion and aggregation, thrombin formation,
and impaired fibrinolysis. Although some characteristics of microangiopathic
hemolytic anemia and the resulting thrombotic occlusion of small and mid-size
vessels (leading to organ failure) may mimic the clinical presentation of DIC,
these disorders in fact represent a distinct group of diseases.
--------------------------------------------------------------------------------
Case 2 Presentation
A 71-year-old
woman was admitted to the ICU with sepsis complicated by hemodynamic and
respiratory instability. Four days earlier, she had undergone a
duodenopancreatectomy for pancreatic carcinoma. Fever, chills, and abdominal
pain developed on the fourth day, and a computed tomographic scan showed an
intra-abdominal abscess. The diagnosis was septic shock complicated by
respiratory failure, which was caused by adult respiratory distress syndrome.
patient was treated with intravenous fluids and vasopressors, intubation and
mechanical ventilation, surgical drainage of the abscess, and intravenous
antibiotics. Acute renal failure and hepatic insufficiency supervened during
the next several days. Moreover, the patient's respiratory
the cause was determined to be a large pulmonary embolism. Laboratory tests
showed persistent thrombocytopenia (platelet count, 30,000-40,000/&L) and
prolonged global clotting times: aPTT, 40-45 PT, 20-25 sec. Fibrin
degradation product levels were very high (&1600 &g/L; normal &40), and
the antithrombin III level was 30%.
on those findings, DIC secondary to sepsis was diagnosed. The patient received
supportive treatment with intravenous heparin and antithrombin III concentrate
(50-70 U/kg), with a goal of producing greater than normal plasma
concentrations. After 10 days in the ICU, the patient gradually recovered and
all organ function normalized. One month after her operation, she was
discharged from the hospital in good condition.
single test can reliably diagnose DIC. However, there is a specific set of
laboratory tests that can establish the presence of DIC with acceptable
certainty in most patients with a clinical condition that is a known risk
factor for DIC.
number of new tests that accurately measure soluble fibrin or activation of
coagulation factors are currently being evaluated. However, most of those tests
are available only in specialized laboratories, and their principal value at
present is in clinical trials and other research. In routine clinical practice,
the diagnosis of DIC may be made by a combination of the following
measurements: platelet count, global clotting times (PT and aPTT), antithrombin
III or protein C values (with or without one or two clotting factors), and
levels of fibrin degradation products (Table 2).
Table 2. Laboratory Findings in& Disseminated Intravascular Coagulation
&& It should be emphasized that
serial coagulation test results are generally more helpful than a single test
result in establishing the diagnosis. A reduction in the platelet count or a
clear downward trend over several measurements is a sensitive (though not
specific) sign of DIC. Prolongation of global clotting times may reflect the
consumption and depletion of various this can be
substantiated by measuring one or two selected coagulation factors (e.g.,
factors V and VII). Such measurements also will detect potential vitamin K
deficiency. Measurement of antithrombin III or protein C levels has the
additional advantage of specifically assessing the consumption of important
coagulation inhibitors.
Measurement
of the fibrinogen level has often been advocated but is usually not very
helpful in the diagnosis of DIC. Fibrinogen acts as an acute-
despite ongoing consumption, its plasma levels can remain well within the
normal range for a long time. Tests for fibrin degradation products in serum or
D-dimer levels in plasma may be helpful for differentiating DIC from other
conditions (e.g., chronic liver disease) that can be associated with a low
platelet count and prolonged clotting times. However, most of those tests are
high levels may be encountered in various clinical
conditions.
Cornerstone of Management
cornerstone of management in patients with DIC is vigorous treatment of the
underlying disorder. In some cases, DIC resolves completely within hours after
correction of the underlying condition (e.g., abruptio placentae or amniotic
fluid embolism). However, in other cases (e.g., patients with sepsis and a
systemic inflammatory response syndrome), DIC may persist for days after the
underlying condition has been addressed, and supportive measures to manage DIC
may be necessary.
Specific Therapies
Platelet and Coagulation
Factor Infusion. Although low levels of platelets and coagulation factors may increase the
risk of bleeding in patients with DIC, plasma or platelet transfusions should
not be given on the basis of laborator they are indicated
only in patients with active bleeding and in those who require an invasive procedure
or are otherwise at risk for bleeding. The suggestion that administration of
blood components might exacerbate DIC has never been proved in clinical or
experimental studies. The efficacy of treatment with plasma or platelets has
not been confirmed in randomiz however, it appears to be a
rational therapy in patients who are bleeding or at risk for bleeding because
of significant depletion of these elements.
Heparin. Experimental studies have
shown that heparin can at least partly inhibit the activation of coagulation in
DIC secondary to sepsis and other causes. In addition, patients with DIC need
prophylaxis against venous thromboembolism. The benefit of heparin has been
shown in a small, uncontrolled series of patients with DIC but has never been
demonstrated in controlled clinical trials. The safety of heparin in patients
with DIC who are prone to bleeding is often debated, but clinical studies have
not shown that heparin significantly worsens bleeding complications in this group.
Altogether, heparin is probably useful in patients with DIC, particularly in
those with clinically overt thromboembolism or extensive fibrin deposition,
such as purpura fulminans or ischemia in the extremities. Heparin is usually
given in a relatively low-dose, continuous infusion (300-500 U/hr). Recent
studies show that low-molecular-weight heparin can be used as an alternative to
unfractionated heparin.
Experimental Therapies
Theoretically,
the most logical anticoagulation therapy in patients with DIC is an agent that
is directed against tissue factor activity. Indeed, inhibitors of the tissue
factor pathway have been developed and ongoing clinical studies are evaluating
their efficacy and safety in DIC.
Restoration
of physiologic anticoagulation pathways might be an appropriate therapeutic
option in DIC. Antithrombin III is one of the most important natural inhibitors
patients with DIC almost invariably have an acquired deficiency
of the substance. Administration of supraphysiologic concentrations of
antithrombin III has produced promising results in clinical trials involving
patients with sepsis or septic shock, with or without DIC. Some trials showed a
modestly (but statistically insignificant) reduced mortality in patients
treated with antithrombin III. A metaanalysis of the trials showed that
mortality decreased from 56% to 44% (odds ratio, 0.63; 95% confidence interval,
0.39 to 1.0). A large, randomized, controlled multicenter trial of supraphysiologic
doses of antithrombin III in patients with sepsis is currently under way, and
its outcome will more definitively determine the place of antithrombin III
treatment in sepsis and DIC.
promising treatment is recombinant activated protein C. This compound is now
being evaluated in large multicenter trials in patients with sepsis, DIC, or
both. In view of the pivotal role of protein C as inhibitor of the coagulation
cascade and its postulated role as an important mediator of inflammation,
activated protein C may be a good candidate for supportive treatment of
patients with DIC.
these agents prove to be effective individually, further research may explore
their use in combination. In the future, treatment of DIC may comprise an array
of specific agents precisely targeted to each patient's coagulation
abnormalities.
（来源于）
五、练习题
&&& （一）选择题
1. 在DIC的原发病中,下列哪类疾病最为常见?
&& A、胎盘早期剥离&& B、羊水栓塞&& C、肿瘤性疾病&&
&& D、严重创伤 E、感染性疾病
2.DIC时血液凝固失常表现的一般规律是
&& A、血液凝固性持续增高&& B、血液纤溶活性明显增加& C、血液先发生高凝后转为低凝&&
&& D、血液先发生低凝后转为高凝&& E、血液高凝和低凝同时均衡发生
3. 急性胰腺炎时引发DIC的最主要机制是?
&& A、大量胰蛋白酶入血激活凝血酶原&& B、大量胰脂肪酶入血激活凝血酶原C、大量胰淀粉酶入血激活凝血酶原&&
&& D、大量TF释放入血&& E、单核吞噬细胞系统功能障碍
4. 单核吞噬细胞系统功能障碍时容易诱发DIC的原因是
&& A、循环血液中促凝物质的清除减少& B、循环血液中促凝物质的生成增加& C、循环血液中凝血活酶生成增加&&&
&& D、体内大量血管内皮细胞受损&& E、循环血液中抗凝物质的清除过多
5. 导致DIC发生的最关键环节是?
&& A、FⅫ的激活&& B、TF大量入血& C、凝血酶大量生成&&&
&& D、纤溶酶原激活物的生成&&&& E、FⅤ的激活
6. 关于TF的表述，哪一项是正确的？
&& A、正常血浆含有酶原形式的TF&& B、它是一种跨膜脂蛋白&& C、人体各种细胞均可恒定地表达TF
&& D、VEC损伤时TF表达/释放减少& E、VEC损伤时TF表达/释放增多
7. 下列哪项实验项目属于DIC的筛选实验?
&& A、血块溶解试验&&& B、血浆FgDP 测定& C、凝血酶时间&&&&
&& D、部分凝血活酶时间&& E、凝血酶原时间
8. 凝血酶原时间测定能反映下列哪些凝血因子含量?
&& A、FⅡ、FⅤ、FⅪ、FⅩ&&&&& B、FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ&&&&& C、FⅤ、FⅨ、FⅪ、FⅫ
&& D、FⅤ、FⅧ、FⅨ、FⅪ&&&& E、FⅠ、FⅡ、FⅦ、FⅪ
9. 血浆鱼精蛋白副凝试验(“3P”试验)主要检测
&& A、纤维蛋白原含量& B、纤维蛋白单体含量& C、纤维蛋白（原）降解产物&
&& D、TF&& E、凝血酶活性
10. 激活的蛋白C（APC）抵抗发生于&
&& A、FⅤ基因突变& B、FⅩ基因突变& C、FⅧ基因突变&
&& D、FⅨ基因突变& E、FⅫ基因突变
11. 在调节凝血和抗凝血平衡中起最重要作用的是&
&& A、肝脏细胞的调节& B、单核吞噬细胞的调节C、内皮细胞的调节&&
&& D、脾脏细胞的调节&& E、神经细胞的调节
12.急性DIC发病过程中，患者不可能出现下列哪项检查结果?
&& A、血小板计数减少&& B、血浆纤维蛋白原浓度增加&& C、凝血酶时间明显延长&
&& D、血浆纤维蛋白降解产物浓度增高&&& E、凝血酶原时间延长
13.肝素抗凝治疗DIC的主要机制是&&
&& A、提高纤溶酶活性,加快微血栓溶解& B、直接灭活凝血酶活性,防止微血栓形成& C、促进纤维蛋白原分解&&
&& D、抑制血小板聚集& E、增强抗凝蛋白质（如AT-Ⅲ、HC-Ⅱ）的抗凝活性
14.关于FⅦ的表述，哪一项是错误的？
&& A、TF可将FⅦ激活成Ⅶa&& B、FⅫa可将FⅦ激活成FⅦa
&& C、胶原可将FⅦ激活成FⅦa&& D、FⅩa可将FⅦ激活成FⅦa
&& E、凝血酶可将FⅦ激活成FⅦa
15.激活的蛋白C（APC）在血液凝固的调控中，主要作用是
&& A、水解FⅤa、FⅧa&& B、水解FⅤa、FⅦa&& C、水解FⅦa、FⅨa&&
&& D、水解FⅧa、FⅩa&&& E、水解FⅧa、FⅪa
&& A. 释放大量TF或类似物质入血& B.激活FⅫ& C.激活血小板& D.释放大量磷脂和ADP入血.& E. 直接激活FⅩ及凝血酶原
1. 蜂毒引起DIC启动的主要原因是
2. 大量溶血引起DIC启动的主要原因是
3. 挤压综合征引起DIC启动的主要原因是
4. 宫内死胎引起DIC启动的主要原因是
&& A.纤维蛋白降解产物（FDP）&& B.纤维蛋白原降解产物（FgDP）&&& C.两者都有&& D.两者都无
1．“3P”试验是检查
2．D-二聚体（DD）测定是检查&
3．凝血酶原时间（PT）测定是检查
&& A.启动内源性凝血途径&& B. 启动外源性凝血途径&&& C.两者都有&& D.两者都无
4.血管内皮细胞受损可以
5. 白细胞大量破坏可以
6. 蝰蛇及响尾蛇蛇毒可以
1. 内毒素导致DIC发生的机制有
&& A、直接激活FⅫ& B、使血管内皮细胞受损& C、使白细胞损伤并释放TF&&&
&& D、使血小板损伤并将其激活&& E、刺激VEC表达和释放t-PA增加
2. DIC的防治原则主要有
&& A、防治原发病& B、维持和保护重要器官功能&& C、使用血管扩张药&
&& D、重建凝血和抗凝血（含纤溶）间的动态平衡& E、改善微循环
3. 长期大量使用肾上腺皮质激素容易诱发DIC的原因是
&& A、血管内皮细胞广泛受损&& B、单核吞噬细胞系统功能被抑制&& C、溶酶体膜容易破裂&&&&&&&&&&&&&&
&& D、TF大量入血&& E、激活FⅫ
4.FⅫa可直接激活
&& A、凝血系统&& B、补体系统&&& C、纤溶系统&&&&
&& D、激肽系统& E、PC系统
5. 凝血酶的作用是
&& A、使纤维蛋白原变为纤维蛋白&&&& B、使纤溶酶原变成纤溶酶&&& C、促进血小板的聚集和释放反应&
&& D、激活FⅩⅢ&&&&&&
E、通过与TM形成复合物可使蛋白C激活
6. 下列何种情况可使大量TF释放入血？
&& A、胎盘早剥& B、宫内死胎&& C、严重创伤&&&
&& D、实质器官坏死& E、血管收缩药作用
7.血栓调节蛋白（TM）的作用是
&& A、增强纤溶酶活性&& B、降低凝血酶活性& C、增强激活的蛋白C的作用&
&& D、抑制蛋白S的作用&& E、增强凝血酶活性
8. 纤溶酶在DIC发生中的作用是
&& A、水解凝血酶原&&& B、降解纤维蛋白原&& C、破坏血管内皮细胞的连结&&
&& D、降解纤维蛋白&& E、水解FⅫ
9. 急性DIC导致休克的主要机制包括
&& A、广泛微血栓形成& B、严重出血& C、激肽和补体系统激活&&
&& D、心肌损伤& E、严重贫血
10. 与血栓形成相关的主要因素包括&
&& A、VEC损伤& B、遗传性血液高凝状态& C、获得性血液高凝状态&
&& D、血液浓缩& E、血流缓慢
11. 诊断DIC的基本实验室指标(筛选试验)包括
&& A、血小板计数&& B、纤维蛋白原定量测定&&& C、凝血酶时间测定&&
&& D、“3P”试验&& E、凝血酶原时间测定
12.红细胞大量破坏引起DIC的机制是
&& A、释放血红蛋白& B、释放膜磷脂& C、释放ADP&&
&& D、释放TF& E、释放AMP
13. 下列各项中，与VEC抗凝机制的相关物质有
&& A、PGI2&&& B、a2-MG&& C、AT-Ⅲ&&& D、TFPI& E、TM
14. 凝血因子的消耗多于机体的代偿生成，可见于
&& A. 失代偿型DIC& B.代偿型DIC C. 过度代偿型DIC.
&& D. 急性型DIC& E、慢性型DIC
15.下列哪些因素是导致DIC患者出血的主要原因
&& A、肝脏合成凝血因子障碍& B、凝血物质被大量消耗& C、继发性纤溶亢进&
&& D、FDP/FgDP形成&& E、血管壁损伤
（二）名词解释
& 1. 弥散性血管内凝血 (disseminated intravascular
coagulation, DIC)
& 2. 抗凝血酶-Ⅲ（antithrombin Ⅲ, AT-Ⅲ）
& 3. 组织因子（tissue factor，TF）
& 4. 血栓形成（thrombosis）
& 5. 微血管病性溶血性贫血（microangiopathic hemolytic
anemia，MAHA）
& 6. 血浆鱼精蛋白副凝试验（plasma protamin
paracoagulation test，“3P”试验）
（三）问答题
1. 哪些疾病容易引起DIC的发生？
2.为什么羊水栓塞容易引起DIC？
3. 简述DIC的诱因及其作用机制？
4. 试述体液抗凝系统的作用。
5.试述血管内皮细胞在调节凝血与抗凝血平衡中的作用。
6.为什么革兰氏阴性细菌感染容易引起DIC？
7.试述DIC的发病机制。
8.试述DIC引起出血的临床特点及发生机制。
9.试述DIC与休克之间的辨证关系及发生机制。
10. 试述血栓形成的主要发病机制。
（四）DIC典型病例
病例一& 感染性疾病引起DIC
&&&& 患者男性，60岁，因反复咳嗽15年，近3天咳嗽加重，咳黄色脓痰，伴气促，持续高热而入院。起病以来大小便正常。体检：体温T39.3℃
，脉搏每分钟101次，呼吸每分钟30次，血压17/10kPa&。神志清楚，口唇轻度紫绀，浅表淋巴结无肿大。双肺呼吸音粗糙，两肺中下叶可闻及细小湿性啰音。心率每分钟101次，律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，肝脾未触及肿大，双肾区无叩痛，双下肢无水肿。门诊血常规：WBC：14×109/L，N：95%，L：6%，Hb：126g/L,RBC：5×109/L,
PLT：128×109/L。入院后给予青霉素、庆大霉素抗感染，辅以支持、对症治疗。患者体温持续38.6℃以上，病情无明显好转。2天后患者病情加重，口唇重度紫绀，呼吸急促，脉搏细数，尿量少，四肢湿冷，双下肢出现散在出血点及淤斑。体检：体温38℃；脉搏每分钟110次；血压10/7kPa；呼吸每分钟33次，心肺听诊如前。痰培养，血培养提示：革兰阴性（G-）杆菌阳性。血常规：WBC：14×109/L，N：92%，L：8%，Hb：115g/L,RBC：4.22×109/L,
PLT：40×109/L。急查DIC全套：APTT64.6s（对照34.3s），PT18.ls（对照11.3s），TT37.ls（对照12.3s），Fg1.6g/L（正常1.8~4.5
g/L），D-二聚体大于1.0mg/L(对照小于0.5mg/L),3P试验（++），提示并发DIC。治疗上加强抗感染，扩容，利尿；纠正DIC，普通肝素12.5mg皮下注射每6h
l次，复方丹参40ml加入5%葡萄糖500ml静脉滴注，补充凝血因子（冷沉淀物20u静脉滴注，纤维蛋白原2.0g静脉滴注），输注血小板。患者面色转红润，尿量增多，双肺湿性啰音渐减少，体温逐渐降至正常，双下肢出血点逐渐消退。3天后复查DIC全套：APTT
34.8s，PT13.ls，TT 15.2s，Fg1.9g/L，D-二聚体小于0.5mg/L。患者住院两周后痊愈出院。
病例二& 妇产科疾病并发DIC
患者女性,32岁,第1/0孕40周待产入院,既往史无出血倾向。体格检查:体温26.8℃,脉搏每分钟86次,血压15/10kPa,呼吸每分钟22次。神志清楚,皮肤及粘膜无出血点及淤斑,浅表淋巴结无肿大。双肺呼吸音清,
心率每分钟88次，律齐，未闻及病理性心脏杂音。双下肢无浮肿。产科检查:宫底35cm,胎位ROA,胎心每分钟138次,胎先露半固定。肛查:宫口未开,先露“-2F”。入院1天后，患者要求行剖宫产术，术中突然出现呛咳，呼吸困难及烦躁不安，继而出现紫绀，抽搐，手术切口血液不凝，四肢出现散在淤斑，体温36.5℃，脉搏每分钟118次，血压8/6kPa，呼吸每分钟28次。急查DIC全套：APTT：65.6s（对照
36.1s），PT20.ls（对照12.3s），TT16.ls（对照10.3s），Fg2.6g/L（正常1.8~4.5 g/L），D-二聚体大于1.0mg/L(对照小于0.5mg/L),3P试验（++），PLT：40×109/L。提示羊水栓塞并发DIC。立即加压给氧，并用扩容，多巴胺升压，地塞米松20mg静脉滴注，纠正呼吸循环衰竭，抗过敏。在迅速纠正休克、酸中毒和组织缺氧的同时，输新鲜肝素化全血800ml。用普通肝素25mg每8hl次，皮下注射。采用多种预防肾功能衰竭的措施。经治疗后，病情逐渐好转，24h后复查DIC全套，各指标恢复正常，1周后痊愈出院。
病例三& 外科手术并发DIC
患者男性，46岁，因风湿性心脏病、二尖瓣狭窄并关闭不全、心房纤维颤动入院，准备行二尖瓣置换术。术前查血常规（含血小板）、肝功能、肾功能及凝血等均正常。术中发现二尖瓣有钙化斑块，切除后换上内径26mm的牛心包瓣膜，术中血循环阻断73min，术毕心电图证实为心室纤维颤动。经电击一次除颤后，心脏恢复搏动。但心跳复跳后，发现伤口明显渗血，血压下降、血小板数下降。急查DIC全套，结果如下：APTT：75s（对照35s），PT：17s（对照12s），TT：20s（对照12s），Fg：1.0g/L（对照1.8~4.5g/L），3P（++），提示并发DIC。经抗凝（普通肝素共用200mg）、补充凝血因子（纤维蛋白原2.0、冷沉淀物20u）以及对症处理，24h后复查DIC全套，各指标恢复正常。患者住院两周后康复出院。
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（陈世民）}