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血管支架内再狭窄的防治
张学彬 综述 王建华 审校
摘要： 支架被广泛应用于人体各部位血管狭窄的成形治疗，从主动脉到颅内、心脏及四肢的小血管均有涉及。支架置入后的再狭窄使该技术受到限制，为解决此问题，人们深入研究了再狭窄的机制并相应研制了不同形状不同材料的支架以减少再狭窄的发生，本文综述了近些年来对再狭窄的认识历程及解决方法的进展，重点在于可降解支架的研制与发展，包括可降解聚合物支架和可降解金属支架。
关键词： 支架；再狭窄；生物降解；药物洗脱；镁合金；
支架是支撑人体管腔的一种中空管状装置。主要用于支撑狭窄血管、尿道、气管、胆道和食道等，研究最深入应用最多的仍然是血管内支架，几乎全身各部位动脉和静脉管腔的狭窄，均可通过植入支架来开通管腔。该技术显示可减少与常规球囊血管成型术有关的晚期再狭窄。用于制备支架的金属如：不锈钢、钽、镍[Ni]钛[Ti]记忆合金，具有支撑力、弹性和展性即形状记忆特性，使支架在展开过程中自行膨胀。对于血管管腔过度扩张和畸形的血管同样也可通过植入支架的方法来恢复血管功能，如对动脉夹层和动脉瘤的治疗。
一、&&&&&&&&&& 支架成形术后再狭窄问题的产生
经皮穿腔成形术（Percutanous Tanscluminal Agioplasty，PTA）是用球囊导管治疗动脉狭窄使血流恢复的技术。广泛应用于冠状动脉、颈动脉、肾动脉及四肢血管等。这些技术存在两大主要缺陷，即迅速出现夹层的风险及后期再狭窄。金属支架的应用基本解决夹层问题。但却出现了支架内亚急性血栓形成，随后的强力抗凝治疗也带来了相关的并发症，进一步阻碍支架在动脉疾病治疗中的广泛应用(1, 2)。以后Colombo证实通过高压使金属支架充分展开及联合应用阿司匹林和抵克力得可显著减少支架血栓形成(3)。虽然支架设计上取得了重大进展，但仍有25%的个体由于支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）而再次导致管腔狭窄。在分叉部的复合病变，长段狭窄，小血管或伴有的患者中支架内再狭窄的发生率更高(4, 5)。ISR已经严重影响了支架血管成形术后的远期通畅率，攻克ISR已经成为一项重要挑战。
二、&&&&&&&&&& 再狭窄的内在机制
每年有150万患者接受经皮冠脉介入手术，再狭窄率为15%-60%(6)。再狭窄是局部血管对损伤作出的普遍性生物学反应的表现形式。血管的医源性损伤引起诸多血管活性物质、促血栓形成及促有丝分裂因子释放。这些物质引起分子及细胞活动的级联反应，在这一级联反应中，可清楚地看出两个主要的过程：动脉再塑形和内皮增生(7)。
PTCA后动脉壁收缩是再狭窄的主要原因。金属支架由于机械性的支撑，消除了血管回缩。然而，金属支架胫长期压迫血管壁可导致支架内局部或广泛的内膜组织增生，这是支架植入后再狭窄的主要机制。这种增生主要包括内皮细胞增生、血管平滑肌细胞和细胞外基质的增生(8)。在组织修复过程中，一方面由于支架展开时的高压操作而增强，还因为内陷的金属丝作为一种慢性的损伤/炎症刺激而持续加重。
另外血管口径可能也会影响血管再狭窄的程度，而且在不同的支架其影响程度也有差别(9)。
三、&&&&&&&&&& 现有的解决办法
1.&&&&&&& 放射性支架
运用β或γ射线源近距离放射疗法通过阻止细胞增生，导致细胞凋亡并抑制细胞迁移从而减少新生内皮积聚，同时通过减少后期纤维化修复反应，抑制重构引起的狭窄。放疗效应在6个月时最明显，但可一直持续3年。经过长期的随访（5年）放疗可有效延缓再狭窄的发生，但在抑制再狭窄方面作用有限(10)。对比研究表明放射治疗效果可能逊于药物洗脱支架(11, 12)。
放疗的副作用主要包括后期血栓形成(13)，导致心肌梗塞发生率显著增加，中膜夹层不能愈合，在支架端和支架外反常狭窄，在有些剂量下或慢性治疗过程中加速新生内膜增厚，无法内皮化。然而，关于后期心肌梗塞的担心始终存在。而且近距离放疗也带来了关于在临床肿瘤学以外应用放疗的明显的逻辑上的诸多难题。因此，更加合乎需要的解决这一问题的方法将是找到一种具有放疗一样的广泛的即刻作用的药物，同时又没有延迟愈合的深远影响。寻找合适的放射剂量可能也是解决问题的有效方法之一，使治疗既有效又能避免严重并发症，这方面的探索也在继续进行(14)。
2.&&&&&&& 药物洗脱支架
药物洗脱支架的目的就是在损伤局部放入适当剂量的药物。对治疗窗窄的药物，在动脉壁内达到有效药物浓度，而不产生副作用可能比较困难。因为这些原因，药物洗脱支架被坚定地奉为一种治疗的有效方式。所用药物包括紫杉醇、西罗莫司（雷帕霉素）、依维莫司、它克莫司、放线菌素D、地塞米松、ABT－578（雷帕霉素类似物）等。迄今为止，仅有雷帕霉素和紫杉醇在临床试验中取得抑制支架再狭窄的显著疗效(15)。虽然没有根本解决，但却使再狭窄问题得到基本缓解(1)。
1)&&&&&&& 雷帕霉素
雷帕霉素洗脱支架释放雷帕霉素，然后进入细胞内，并与特异性细胞内受体FKBP12结合形成雷帕霉素/FKBP12复合体，高度特异性抑制mTOR（哺乳动物雷帕霉素作用靶点），使TOR失活，阻断细胞周期进程，抑制细胞增殖。
雷帕霉素通过抑制VSMC增生、减少VSMC迁移(16)、上调p27表达(17)、抑制RHoA的活性(18)、抑制细胞大小、影响细胞外基质的合成、抑制损伤后血管内炎症等作用有效抑制人类和ISS动物模型新生内皮形成。尽管在猪身上90天时这种抑制停止，但在人类抑制人新生内皮形成及低水平再狭窄可延至2－3年。
2)&&&&&&& 紫杉醇
紫杉烷类（如紫杉醇）是治疗癌症的有效抗增殖药物。紫杉醇通过可逆而特异地结合微管蛋白β亚单位促进微管蛋白α和β亚单位聚合，以此稳定微管，使该药在G2／M期阻断细胞增殖；上调凋亡基因表达；抗增殖和抗氧化作用等(19)。紫杉醇具有很高的亲脂性，从而促使快速的细胞摄取，并由于细胞骨架结构的改变在平滑肌细胞中发挥长期持续的效果。在1.0－10.0mmol／l的剂量范围内，紫杉醇可导致几乎完全的生长抑制。在更高浓度时引起细胞溶解（通过凋亡和坏死）。这些作用结合其低溶解性，使其成为局部应用后长期有效的药物。
尽管紫杉醇主要作用于微管解聚，但是许多与微管解聚有关重要的生物学过程都可被紫杉醇所抑制。紫杉醇也可诱导细胞因子和肿瘤抑制基因，如诱导肿瘤坏死因子的细胞毒性，选择性抑制缺乏功能性p53的细胞。然而这些效应只在很高浓度时才会出现，而不见于全身性紫杉醇治疗时，紫杉醇洗脱支架可能通过这些附加效应作用于血管壁抑制增生。
在ELUTES、ASPECT和TAXUS三项临床试验中紫杉醇洗脱支架减少狭窄直径百分比，并呈现出剂量依赖性。也有报道紫杉醇洗脱支架应用后，后期阻塞导致无Q波心肌梗塞，是由支架闭塞引起的，仍需进一步研究证实(20)。
3)&&&&&&& 限制药物洗脱支架的因素
药物洗脱支架在局部释放高浓度药物，在支架不对称膨胀时更加明显，在几毫米范围内从0到几倍于平均组织浓度，释放效能主要取决于药物的特性（如紫杉醇和雷帕霉素的亲脂性特点）及支架上的药物剂量，虽然支架置入时并未发全身副作用，例如：过敏反应，心脏毒性，中性粒细胞减少症，周围神经病变，粘膜炎症等，但是合适的避免剧烈局部反应同时获得长期疗效的有效剂量仍在不断摸索。
雷帕霉素和紫杉醇作用的非特异性可能增加血管壁毒性，并发再内皮化不足和血栓形成，血管中层变薄，导致血管壁不能完全愈合(21)。
紫杉醇高剂量时，持续的内膜纤维素沉积，内膜内出血和剧烈的内膜及外膜炎症非常明显，引起在内皮化不足及中膜变薄。因此可能需要长期抗血小板治疗来预防后期阻塞。
4)&&&&&&& 药物洗脱支架的未来展望
雷帕霉素或者紫杉醇洗脱支架并没有解决所有患者的再狭窄，尤其糖尿病患者(22)。由于大部分冠状动脉疾病的患者合并糖尿病，因此需要进一步理解糖尿病患者抗雷帕霉素的分子基础。减少糖尿病患者居高不下的支架再狭窄发生率也许需要开发新制剂的药物洗脱支架。
另外需要进一步证明不同患者或不同性质病灶对金属裸支架或药物洗脱支架反应有差异的原因，这样就不必所有患者或所有类型的病灶均使用药物洗脱支架，其花费要远多于金属裸支架，从而达到有针对性治疗的目的。如一项619例患者的随机试验表明：对伴有ST段抬高的急性心肌梗塞患者，紫杉醇洗脱支架与裸支架相比并没有显著的优越性(23)。
四、&&&&&&&&&& 生物可降解支架的提出
尽管金属支架解决了血管弹性回缩及PTA的后期狭窄，获得了巨大的进步，但人们对其永久性存在体内的特性仍心存忧虑。在支架内血栓形成及难以同相应血管形态及运动相匹配上仍然存在很大的局限。生物可降解支架完成支撑血管恢复血流的使命后，在再狭窄发生之前完全降解(24, 25)，这样既解决了狭窄问题，又可以有效避免在狭窄的发生。因此生物可降解支架研制并成功应用于临床将可能取代永久性金属裸支架(25)。
五、&&&&&&&&&& 生物可降解支架
1.&&&&&&& 可降解聚合物支架
1)&&&&&&& 用于聚合物支架的生物降解聚合物
PLLA、PGA、聚－D,L－乳酸（PDLLA）、PCL、PLLGA等(26-28)是常用的制备生物可降解支架的脂质聚合物（α－羟基酸）。PLLA和PGA具有很高的弹力强度，能进行强力机械设计。其降解时间分别为24个月及6－12个月。应用塑形、挤压、旋压、溶解铸造等技术处理，可使PLLA形成纤维、薄膜、管状和基体。PDLLA是L－乳酸和D－乳酸单体的随机共聚物。因此它是无定形的，不能显示晶体结构。其强度和弹性模量低于PGA和PLLA。聚二氧六环酮（PDS）具有极好的生物相容性。尽管它是一种半透明聚合物，强度低于PLLA和PGA。特拉维夫大学生物医学工程部是第一个研究PDS聚合物支架的研究小组(29)。不同配比的聚合物结合能改变机械参数，生物活性物质释放参数也发生改变。例如，10／90 PDLGA是一种随机共聚物，包含90％乙烯醇酸和10％乙酸，具有相当高的强度，但却比PGA更柔软，降解更快。其他配比的PDLGA包含相当高的乳酸成分，如：85／15 PDLGA、75／25 PDLGA和50／50 PDLGA，均是无定形的。因此，它们不能显示出高强度和弹性模量。然而，它们能在不需要高强度的情况下起支撑作用，如神经支架。聚合物降解主要通过其骨架中酯键的简单水解。可降解为10－40 μm的颗粒。然后被吞噬或代谢成二氧化碳和水。
2)&&&&&&& 可降解聚合物支架
由Duke大学Stacks及其同事提出采用生物可吸收、自膨式聚左旋乳酸支架来减少PTCA后实验性再狭窄(30, 31)。证据表明在狗动物模型中应用左旋聚乳酸支架引起的炎症反应很小，但在随后的猪动物模型试验中，发现其他的生物可降解聚合物（包括聚乙醇酸/聚乙酸，聚已酸内酯，聚羟基丁酸戊酯，多正酯，聚氧化乙烯/聚丁烯对苯二酸盐）可引起明显的炎症反应及动脉增生。这些相反的结果可能是因为原始聚合物产生化合作用，也可能与植入物几何形状有关。
聚左旋乳酸支架，在实验及临床(32)应用后炎症反应减轻，瘢痕减少。螺旋形支架和编织形支架降解相似，而且它们的组织学反应没有明显差异。但该支架仍然存在缺陷：膨胀时产热损伤血管壁，可能导致血栓形成及慢性水肿导致血管壁损伤引起增生(24, 33)。
3)&&&&&&& 药物洗脱可降解聚合物支架
可降解聚合物可以作为载负药物的基质材料，载药可降解聚合物支架是对可降解聚合物支架的进一步发展，可进一步减少内膜增生，并有较好的机械稳定性，携带的药物包括地塞米松、辛伐他汀(28)、紫杉醇(26)、雷帕霉素等(34)。而且可以减少局部的药物释放浓度使用更安全有效(35)。近期的一项动物实验表明紫杉醇聚合物支架虽然体外实验可稳定释放药物，但在猪冠状动脉内置入后出现中膜坏死、贴壁不良及晚期新生内膜增厚等，因此紫杉醇聚合物洗脱支架治疗窗仍需进一步深入研究(36)。
4)&&&&&&& 聚合物支架的缺陷
聚合物支架的重大缺陷与其内在机械特性有关。这种支架不能保证在各个方向上有相同的径向力，体积相对庞大，需要大口径的输送系统，限制了其在小血管中的应用，需要进一步加以改进(37)。另外，有研究认为：非聚合物药物洗脱支架的效果及安全性并不逊于聚合物药物洗脱支架(38)。
2.&&&&&&& 可降解金属支架
1)&&&&&&& 可吸收铁支架
2001年德国Rostock大学Peuster等(39)首先评价了可腐蚀性铁支架（NOR－I）的可行性及安全性，该支架由纯铁（铁含量>99.8%）制成并采用了同永久支架相似的激光雕刻技术设计。该支架被植入16只新西兰白兔的正常的降主动脉内。支架一直保持扩张状态，没有血栓栓塞并发症，在6-18个月的随访期内没有副作用。组织病理学检查既没有炎症反应也没有新生内皮增生的明显证据及任何全身毒性。这一活体内初步试验表明可降解铁支架可安全使用。五年后，他们再次报道了(40)在29头小型猪降主动脉内植入纯铁支架（直径6－12mm）的试验结果，并同普通金属支架（316－L）对照，随访1－360天，在支架杆周围没有发现铁降解产物引起的局部毒性，组织病理检查心脏、肺、脾、肾、肝、主动脉周围淋巴结均未发现任何铁超载迹象或者器官毒性。因此认为铁是合适的用来制造大直径支架的合适材料，不会产生局部和全身毒性。但是需进一步研究改进其组成成分或改进支架设计以加速其降解。进一步的研究表明：从铁支架上降解的铁离子通过影响生长相关基因表达减少血管平滑肌细胞增生，因此有利于在体内对抗再狭窄(41)。
2)&&&&&&& 可吸收镁合金支架
同样在德国汉诺威大学Leibniz生物工程和人工器官实验室，Heublein及其同事(42)在2003年对镁合金AE21是否适合作为生物可降解金属支架进行了开创性的研究。AE21由包含2%铝和1%稀有金属（Ce、Pr、Nd）的特殊镁合金所组成。选择镁合金作为支架材料是因为其不易导致血栓形成，组织耐受性好。另外，镁合金的机械特性和腐蚀性在生理条件下易于控制，符合降解支架的要求。镁合金支架置入后重新内皮的时间在10天左右，这也说明了其良好的血液相容和组织相容性。镁在生物系统内的作用已被广泛研究。支架缓慢释放的镁浓度同生理状态下镁的血浆浓度1.4-2.1mEq/l(0.70-1.05mmol/l)相比可忽略不计。当镁注射给药剂量达到0.5mol/l时肌体耐受良好(42)。此外，有充分的证据表明镁可作为全身及冠脉血管扩张剂并参与许多代谢过程如肌肉收缩；它是ATP酶的辅因子之一，又是生理性钙拮抗剂；低镁同钠、钾、钙离子不平衡相关，镁缺乏可引起心肌细胞内钙超载，活性氧增多，并产生炎性细胞因子加重缺血性心脏病。镁在参与、缺血性心脏病等心血管疾病发病中起到重要因素(43)。
将镁合金支架置入猪动物模型中显示出很低的致血栓性和弱炎症反应及可预知的降解动力学。但新生内皮增生很明显，但这一不利因素被其后有效的血管再塑形所抵消。既然合金在体外不影响内皮细胞增生，那么在活体内也同样能够重新内皮化(42)。
&既然理论上及动物实验都证明了镁合金支架安全性及可行性，Peeters等(44)开始首次临床应用可吸收金属支架治疗了20例患有有症状的严重肢体缺血的老年病人（平均年龄76岁），病灶位于腘下动脉膝以下部分，狭窄程度80％－100％。这一介入血管成形术通过恢复小腿足够的血流以图避免截肢。在血管造影导向下成功植入全部可吸收金属支架，无相关操作并发症。操作终了采用IVUS监控支架准确位置及均匀膨胀。治疗后分析血液指标。运用彩色多普勒超声评价释放时及治疗后1个月和3个月流经支架区的血流。另外，也记录了支架释放时及治疗后1个月和3个月MRI表现。通过对血液指标的分析，没有证据表明支架材料可能引起血液毒性。3个月后，rutherford分级平均提高2.3，初步资料显示支架基本通畅率为89.5%。无需进行大范围截肢，保肢率100%。术后及CFDU及MRI系列随访成像对比清晰显示出AMS进行性吸收过程。随后，Zartner 等(45)在26周龄患有先天性心脏病的早产儿左肺动脉内成功植入可吸收镁合金支架，克服了先前金属支架的种种缺陷，随访4个月，支架完全降解。镁合金支架的机械性能和可降解性证明其足以使肺动脉恢复灌注。植入可降解金属支架可能成为治疗小儿患者血管狭窄的新的治疗方法。也有用于主动脉缩窄的新生儿的病例，但疗效仍在进一步观察中(46)。总之，首次临床应用可吸收金属支架证明十分安全，表明这一新的支架系统前景光明。
首次对可吸收金属支架置入在冠状动脉中应用临床研究（PROGRESS-AMS）(47)是一项前瞻性、多中心、非随机的连续性研究，旨在评价可吸收金属支架治疗人变的可行性。共纳入63例患者，操作成功率100％。没有发生血栓形成、死亡及非致死性心肌梗塞，说明其已达到安全性终点。但4个月时管腔丢失率仍然很高。
六、&&&&&&&&&& 当前支架研究中存在的问题总结
支架术作为解决血管狭窄的微创性手术，在这个微创的时代迅速发展。但是再狭窄问题自从支架出现以来就一直存在，尽管支架设计的进步（从构成材料到形态设计）不同程度地缓解或延缓了再狭窄的发生，但长期的疗效及对部分患者的疗效仍不理想，成为久攻不破的世界性难题。
各种支架都可以基本解决PTA后血管弹性回缩、夹层等早期的再狭窄，金属支架具有很高的再狭窄率，人们在一段时间内曾坚定地认为是血栓的形成导致了再狭窄的发生而抗血栓治疗将最终解决再狭窄，但是抗血栓治疗除了没能解决问题外却带来了出血等一些新问题。后来认识到血管平滑肌细胞和内膜增生才是再狭窄的根本原因，其内在的作用机制主要包括支架－血液相互作用及支架－血管组织相互作用两方面的机制构成，因此改进支架表面、支架形状及支架材料的研究工作一直持续到现在，相继出现放射性支架、药物洗脱支架、可降解聚合物支架、可降解金属支架等。前两者均是非特异性的抑制内膜和血管平滑肌细胞的增殖，均有后期内皮化不足的问题，而且当药物释放殆尽之时，支架本身仍然可以重新诱发再狭窄，从理论上来说，其远期的效果无论采用何种药物都不及可降解支架。就目前来说，可降解支架治疗效应和负效应都出在降解过程本身，聚合物降解产物导致不同程度的炎症反应，即使通过各种方式组合的聚合物也无法完全避免，而且聚合物支架的支撑性能和庞大的体积仍然是较难克服的缺陷。采用肌体本身具有的可降解材料（如：铁和镁）制成的支架可最大程度解决降解本身带来的炎症反应，事实也证明了这一点。但远期再狭窄仍然可能是阻碍其成功的因素，其原因需要进一步实验和临床研究。
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子宫肌瘤、肝癌、门静脉高压、肺癌、胃癌、结直肠癌、肾癌、宫颈癌、子宫内膜癌、绒癌及头颈部恶性肿瘤；肺栓塞、脑血栓、内脏及四肢动静脉血栓；子宫腺肌症及脾亢、甲亢；胆道狭窄、气管狭窄、食道狭窄、食管气管瘘；肾动脉狭窄、内脏和四肢动脉瘤及动静脉畸形；脾破裂、肝破裂、咯血、鼻出血、产后大出血、消化道出血；椎体转移癌；输卵管狭窄与阻塞；脓肿、囊肿的治疗；}