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大Y染色体核型对男性生育力的影响及临床意义
文章导读：回顾性分析2139例男性患者的外周血细胞核型分析结果，并将其分为两组，包括不良妊娠结局或羊水穿刺胎儿染色体异常者（A组），严重少、弱精症或无精症等男性不育者（B组）。比较不同组别之间的大Y检出率之间的差异并进行临床分析。结果:A组1326例，B组813例，共检出68例大Y染色体核型。其中，A组检出大Y核型47例，检出率为3.54%；B组检出大Y核型21例，检出率为2.58%。对于A组中大Y核型检出者其配偶同时进行染色体核型分析。对检出的68例大Y核型进行分析，临床效应表现为弱精症者13例，占19.11%；无精症者8例，占11.76%；其配偶曾有胚胎停育11例，占16.17%；自然流产者6例，占8.82%；羊水穿刺胎儿染色体异常者16例，占23.52%，两组间大Y核型检出率比较无统计学显著差异。
　　世界卫生组织(WHO)规定，夫妇不采用任何避孕措施规律夫妻生活1年以上、由于男方因素造成女方不孕者称为男性不育。据统计，全球约有10%~15%的育龄夫妇受到不孕不育的困扰。睾丸生精功能障碍的分子调控机制目前仍有众多未解之谜;男性不育的病因复杂，包括感染、精索静脉曲张、免疫异常、理化因素及内分泌紊乱等外，约30%男性不育患者是由基因突变或染色体畸形等遗传因素引起，尤应引起足够重视。
　　染色体多态性是指在正常人群中可见各种染色体形态微小变异，如结构、带型及强度差异等。这种多态性在个体中恒定，但在群体中会发生变异。对于男性，Y染色体是一个小的近端着丝粒染色体，大部分是异染色质，容易发生形态学的变化，从而导致Y染色体的异常。Y染色体长度的变异通常被认为是人类染色体多态性的一种，临床上最常见的即是大Y染色体,诊断标准是:同一核型中Y与18号染色体长度比较，Y≥18即为大Y。
　　关于大Y染色体对男性生育力的影响及其临床效应,目前意见尚未统一。不可否认，Y染色体在性别决定和分化中起重要作用，Y染色体短臂上有睾丸决定因子(testis determining factor,TDF),而Y染色体长臂1区1带(Yq11)上有精子产生的调控基因，所以有研究认为大Y与子代发育异常特别是男性生殖功能有关联，有显著的临床效应;但是，基于人类Y染色体很大部分是异染色质,极易发生形态学变化，异染质中DNA过多重复很容易造成这种Y染色体长度的增加，故也有的研究认为大Y是一种正常的多态性变异,并无临床意义。随着生殖医学及男科学的进展，对于重度少、弱精症以及某些梗阻性无精症的患者可以通过单精子卵泡浆内注射技术(ICSI)解决生育难题，但同时，从优生优育角度，潜在的遗传风险对子代的影响加剧，对其进行评估和干预显得尤为重要。因此，大Y染色体对男性生殖力的影响及其效应分析，值得深入探讨。
　　本研究通过回顾分析大Y染色体核型的临床效应来探讨其对男性生育力的影响，并分析在男性不育症临床诊疗中的指导意义。
　　1 资料与方法
　　1.1 研究对象与临床资料
　　研究对象包括从2007年1月至2013年6月期间，在我院妇产科遗传研究室进行染色体核型分析的患者。本研究人群均为成年男性，分为两组，A组包括配偶曾有不良孕产史或本次妊娠羊水穿刺发现胎儿染色体异常者，不良妊娠史包括自然流产史、胚胎停育、多发流产、畸形儿生育史、死胎死产史等，胎儿染色体异常包括大Y及其他异常核型等;B组是男性不育患者(包括重度少、弱精症、无精症、畸形精子症等)。所有病例均在专科门诊就诊，经专科医师进行详细询问病史及常规化验及检查排除内分泌、免疫、感染及外生殖器解剖异常等器质性病因后，诊断具备进行细胞遗传学核型分析的指征，常规抽取外周血，进行染色体核型分析。
　　1.2 研究方法
　　外周血淋巴细胞常规培养68~72h,收获前加秋水仙素作用于细胞3~4h后常规方法制片。标准技术Trysin-Giemsa染色, G显带。计数30个细胞中期分裂相,分析5个核型;染色体异常者分析10个核型。根据人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN)对染色体进行命名。Y染色体的多态性多表现在有高度重复顺序的DNA区域,为异染色质区。判断标准:同一核型中,Y染色体长度≥18号染色体长度诊断为大Y。诊断结果经本院研究室2名遗传学家进行分析、认定及复核。
　　1.3 统计分析
　　使用SPSS 13.0 Windows统计软件对所得数据进行分析，χ2检验分析不同组别之间的大Y检出率有无差别，P&0.05界定为具有统计学显著差异。
　　2 结果
　　2.1 总体检测结果
　　2007年1月至2013年6月,共有2139例男性受检者，包括A组1326例，B组813例，共检出68例大Y染色体核型。其中，A组检出大Y核型47例，检出率为3.54%(本组大Y核型检出者的配偶同时行染色体核型分析：除1例核型表现为45，XX，rob(13;14)(q10;q10)外，其余均无异常，统计结果已剔除该例);在B组，检出大Y核型21例，检出率为2.58%。
　　2.2 不同组别间大Y检出率的比较
　　对两组间的大Y核型检出率进行比较，χ2=1.217，P&0.05,无统计学显著差异。
　　2.3 大Y核型临床效应分析
　　对所有大Y核型检出者进行临床分析，不仅仅表现出无精症、少、弱精症等临床效应，导致男性不育;同时，在A组，研究对象已排除配偶的内分泌、免疫、感染及外生殖器解剖异常等器质性病因，并基于配偶的染色体核型分析正常，大Y核型对男性生育力的影响还间接地体现在其配偶胚胎停育、自然流产等不良妊娠结局上。
　　3 讨论
　　环境污染的加剧及各种不良生活方式的影响，导致男性生育力呈现下降趋势。但随着医学技术的进步，对于严重男性生育力低下的患者，如无精症及重度少、弱精症等患者，胞浆内单精子注射技术(ICSI)使其有希望拥有生物学意义上的后代;与之相伴随，潜在的遗传风险对子代的影响也相应提高，目前的胚胎移植前遗传学诊断技术(PGD)并不能完全筛查所有的遗传疾病。男性不育症患者特别是重度生育力低下的患者临床表现多数是无精症、少精症、弱精症等，许多非梗阻性无精子症和严重少精子症患者的病因及发病机制尚不清楚，约30%患者是由染色体畸形或基因突变等遗传因素引起的不育。因此，本研究探讨大Y染色体这种遗传多态性对男性生育力的影响及效应分析,具有很强的临床针对性。
　　Y染色体的长度只有X染色体的1/3，并且在重要区域缺乏与X染色体的重组，这将会导致Y染色体遗传性状慢慢衰退。关于人类Y染色体上的基因是否会因为缺乏重组而导致基因的大量丢失最终导致Y染色体的消亡以至影响到雄性个体的存在?这一命题曾经在科学界引起了很大的争议。关于大Y染色体核型是否对男性生育力造成影响，正是随着这种对Y染色体遗传变迁趋势的争议而逐渐被研究学界所关注。基于人类Y染色体很大部分是异染色质,极易发生形态学变化，异染质中DNA过多重复很容易造成这种Y染色体长度的增加，故也有的研究认为大Y是一种正常的多态性变异,并无临床意义。但是，细胞遗传学研究发现，Y染色体长臂的变异与男性生精障碍有密切关系，因为DNA的过多重复可能产生剂量效应,影响正常的有丝分裂发生程序，基因调节及细胞分化异常。因此，也有观点认为大Y表现出临床效应。由于正常生育子代的男性很少去做染色体检查，故正常人群中大Y的发生率文献报道非常不一致，所以，关于大Y的临床意义如何目前并没有定论。
　　本研究在男性不育组共检出大Y核型21例，占大Y检出总数的30.87%，临床效应主要表现为少、弱精症及无精症等。在不良孕产结局组检出大Y核型47例，占大Y检出总数的69.13%，临床效应为胚胎停育、自然流产等。两组大Y的检出率分别为2.58%及3.54%，比较并不存在统计学差异(P&0.05)。事实上，广义的男性生殖功能障碍包括患者能使得女方受孕但不能生产健康活婴。因此，大Y对不良孕产结局有否影响也值得关注。
　　本研究发现大Y核型者临床表现为生育力低下，如弱精症、少精症及无精症等，以及配偶的自然流产及胚胎停育等不良妊娠结局(详见研究结果表1)。提示大Y核型可能具有一定的临床效应。调控机制可能与大Y长臂异染色质区的串联重复序列DNA过多的重复导致基因调控及细胞生长分化异常有关。大Y核型的临床效应值得深入分析。何湘娇等的研究提示，有一部分大Y核型并没有明显临床表现，本研究亦是发现有11例大Y核型者的配偶羊水穿刺显示胎儿亦是大Y核型(占大Y总数的16%)，虽然亲代没有明显的临床表现。但是，相关报道提示大Y核型与癫痫，先天性智力低下、大脑发育不全、多动症等疾病都有密切关系。所以，从优生优育的角度，即使夫妻双方临床表型无异常，羊水穿刺显示胎儿大Y核型者也应引起足够重视，需要通过后续深入研究解析大Y对子代健康的长期影响。
　　但是，大Y遗传多态性对生精功能调控的详细机制还有待于进一步解析，具体的分子生物学机制并不清楚。随着遗传学、基因组学、细胞及分子生物学等各学科的相互交叉与渗透，对大Y染色体与男性不育的关联将会有更深入的认识，同时也将为男性不育的治疗提供新的思路。大Y染色体对男性生育力及妊娠过程的调控机制还有待于在分子生物学层面进行深入研究。
　　由于缺乏正常人群中大Y检出率的详实数据，因为正常生育健康活婴的男性很少去做染色体分析，所以男性不育及不良孕产结局中大Y检出率与正常人群携带者的比较还有待于深入探讨。但本研究基于回顾性临床分析发现，大Y核型可能表现出一定的临床效应，如男性不育症、配偶的不良妊娠结局等，值得临床上深入研究。
　　综上所述，大Y核型也许不仅仅是一种遗传多态性，而是可能具备一定的临床效应。大Y对男性不育及不良妊娠结局的关联需要在更多样本量及更高证据级别的研究中进一步论证及评估。
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下一篇文章：9号染色体臂间倒位和常染色体平衡易位对携带者生育的影响及PGD的应用价值--《山东大学》2014年硕士论文
9号染色体臂间倒位和常染色体平衡易位对携带者生育的影响及PGD的应用价值
【摘要】：第1章
9号染色体臂间倒位对携带者生育的影响及PGD的应用价值研究背景9号染色体臂间倒位[inv(9)]通常被认为是染色体多态性的一种,很多研究报道9号染色体臂间倒位与染色体不稳定性、先天畸形及肿瘤倾向性相关。但其与不孕症、复发性流产或不良孕产史等生育问题是否有相关性一直存在有争议。大多报道是基于男性携带者的精子荧光原位杂交(FISH)分析进行研究。也有报道将胚胎植入前遗传学诊断(PGD)应用于倒位携带者,但并未见有关PGD应用于inv(9)的报道。本研究的目的是探讨9号染色体臂间倒位对携带者生育的影响,探讨PGD-FISH对9号染色体臂间倒位携带者的应用价值。
方法纳入本课题的36对夫妇中一方为9号染色体臂间倒位携带者,其中32例为不孕症患者(25例为原发性不孕症),2例有复发性流产史,2例有不良孕产史。采用荧光原位杂交技术,对36对夫妇PGD周期的卵裂球或滋养外胚层细胞的9号染色体进行分析。
结果共152枚FISH明确诊断的胚胎,其中45.39%(69/152)的胚胎9号染色体异常(54个为染色体非平衡重排胚胎,15个为异倍体),54.61%的胚胎9号染色体未见异常(正常或倒位)。在9号染色体臂间倒位的各种亚型中,75%是inv(9)(p12q13)。到截稿日,PGD应用于inv(9)携带者临床妊娠率为66.67%(22/33),继续妊娠率为54.55%(18/33)。
结论本研究中9号染色体异常胚胎的比例与理论上臂间倒位的异常比例相符,并且获得了较高的临床妊娠率,说明PGD-FISH对9号染色体臂间倒位携带者具有应用价值。因此,即使臂间倒位片段小于9号染色体总长度的30%,我们也不应该忽视其产生异常胚胎的风险。
常染色体平衡易位对携带者COH过程中卵巢反应性的影响及PGD的应用价值
研究背景COH过程中的卵巢反应是影响辅助生殖技术结局的关键因素之一,然而常染色体易位对COH过程中的卵巢反应性的影响一直存在有争议。PGD应用于平衡易位携带者,降低了复发性流产或胎儿染色体异常的风险。本研究的目的是探讨常染色体平衡易位是否会影响女性携带者COH中的卵巢反应性及PGD的应用价值。
方法回顾性分析109对夫妇(一方为常染色体平衡易位)于我院行PGD的121个周期。将56例常染色体平衡易位女性携带者(研究组)63个周期与53例患者男方为常染色体平衡易位携带者(对照组)58个周期间的卵巢反应性指标和PGD妊娠结局进行比较。
结果女方的年龄、体质量指数(BMI)、基础内分泌和窦卵泡数(AFC)在研究组和对照组之间的没有显著的差异。卵巢反应性指标,包括Gn总量、HCG日E2水平、获卵数、D3天胚胎数、可移植胚胎数和移植胚胎数在两组间的差异均无统计学意义。分别就罗伯逊易位或相互易位携带者而言,两组各指标之间均无显著性差异也。排除可能影响女方COH卵巢反应性的因素仅纳入长方案后,研究组与对照组的各指标之间也无显著性差异。本研究中,获得临床妊娠率为48.1%,继续妊娠率为40%,两组间移植周期的临床妊娠率、早期流产率及继续妊娠率无显著性差异。
结论本研究分别探讨了罗氏易位或相互易位对女性携带者COH过程中卵巢反应性的影响,结果表明染色体平衡易位(包括罗伯逊易位或相互易位)对女性携带者COH中的卵巢反应性并无影响。因此应将女性染色体平衡易位携带者视为普通同龄人群的卵巢反应性,并将适当剂量的促性腺激素应用于控制性促排卵。PGD应用于平衡易位携带者可获得较高的临床妊娠率,且助孕夫妇哪一方为平衡易位携带者并不影响PGD妊娠结局。
【关键词】：
【学位授予单位】：山东大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2014【分类号】：R711.6【目录】：
中文摘要6-9ABSTRACT9-12符号说明12-13第1章 9号染色体臂间倒位对携带者生育的影响及PGD的应用价值13-33 前言13-15 资料与方法15-21 结果21-22 讨论22-26 结论26-27 附表27-32 附图32-33第2章 常染色体平衡易位对携带者COH过程中卵巢反应性的影响及PGD的应用价值33-47 前言33-34 资料与方法34-38 结果38-39 讨论39-42 结论42-43 附表43-47参考文献47-53致谢53-54攻读硕士期间发表的论文54-55学位论文评阅及答辩情况表55
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Y染色体异常对男性生育力的影响
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Y染色体异常对男性生育力的影响
官方公共微信染色体变异对男性生育能力影响的分析--《中国男科学杂志》2006年05期
染色体变异对男性生育能力影响的分析
【摘要】：目的探讨染色体的异常对男性生育能力的影响。方法对男性不育就诊的4183例男性患者进行G显带核型分析。结果1097例染色体异常核型中,常染色体数目异常占1．73%(19/1097)；常染色体结构异常13．49% (148/1097)；性染色体数目异常占30．08%(330/1097)；性染色体结构异常例占53．24%(584/1097)；嵌合体占1．46%(16/1097)。结论染色体变异对男性生育有重要影响。对于睾丸发育不良、畸形精子多、少精子、无精子以及其妻有反复流产史、死胎史和畸胎史的男性患者应进行染色体检查,以排除染色体畸变的可能。
【作者单位】：
【关键词】：
【分类号】：R698.2【正文快照】：
不育症是男性的常见疾病，也是人类生殖研究中的一个重要课题，据世界卫生组织(WHO)资料显示，不育症患者约占育龄夫妇的10%一15%，大约有30%科O%的夫妇不育是由男性引起的。在引起男性不育诸多因素中，染色体异常是重要因素之一。本文对1097例男性染色体异常核型进行分析，
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