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药大药化讲义部分
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第15章 抗过敏药和抗溃疡药（Antiallergic and Antiulcer Drugs）本章要点：1．了解H1受体拮抗剂的发展概况及主要类型。2．了解常用抗溃疡药的分类及作用机制。3．从先导化合物经结构修饰开发新药的一般方法。4．掌握常用的药物及合成方法。本章重点:1、&&组胺H2受体拮抗剂的研究到发现新药是合理药物设计的典型例子，应着重介绍其过程，并以此为实例启发学生的思维能力。2、&&由西咪替丁到法莫替丁、雷尼替丁等H2受体拮抗剂的研究，由反映出me too药物研究的思想，以此为事例教育学生如何开展me too药物研究。3、&&药物的合成方法的分析和讲解。本章难点1、&&药物设计中由内源性的生物活性物质为出发点，以受体与底物配位行为为依据，进行新药的设计。该内容比较抽象需要多媒体的手段进行详细讲解。2、&&me too药物研究的思想如何讲解能使学生理解是本课程中的关键部分之一。这一章的主要内容原是与组胺拮抗有关的药物，作用于组胺H1受体，产生抗过敏活性，作用于组胺H2受体，产生抗溃疡活性。由于近年来抗溃疡药物发展比较快，已不止抗组胺一种途径，因此本章的题目相应修改为抗过敏药和抗溃疡药。第一节&&组胺及组受体（Histamine and Its Receptors）组胺(Histamine)广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内，是组氨酸（Histidine）在组氨酸脱羧酶（Histidine decarboxylase）催化下脱羧形成的。在动物体内组胺是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。[y1][y1]目前发现的组胺受体有3个亚型，分别称为H1受体、H2受体和H3受体。[y2][y2]表17-1 组胺的生物活性作用受 体&&组 织&&作 用H1&&肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌毛细血管大脑&&收 缩松 弛失眠（唤醒）H2&&胃导气管和血管平滑肌心脏免疫活性细胞&&酸分泌松 弛正性变时和变力效应抑制细胞功能H3&&脑肺&&抑制组胺的合成与释放抑制组胺的合成与释放以及神经元的收缩 [y2][y3]图17-1 组胺能神经的生理生化通路当外源性物质（如食物、动物毛发、花粉、灰尘和某些多糖或蛋白质类的抗原或变应原）对人体能引起变态性或过敏性反应（常见的有枯草热、瘙痒、接触性皮炎以及过敏性哮喘和休克等），这已证明与体内组胺释放有关，故H1受体选择性拮抗剂已被广泛用作抗过敏药。第二节&&抗过敏药（Antiallergic Drugs）H1受体拮抗剂在临床上最广泛的应用是用于治疗过敏性疾病，例如：季节性和慢性鼻炎，荨麻疹和瘙痒症。对H1受体拮抗剂的研究起源于1933年，Fourneau 和Bovet首次报道哌罗克生（Biperoxan, 17-1）可使肠鼠避免因吸入过量的组胺而引起的支气管痉挛，究其原因是由于对组胺受体起到拮抗作用所致，从而引起人们极大的研究兴趣。尽管如此，但是哌罗克生由于其活性较低，未能成为临床使用的药物。在研究过程中发现如果在这类化合物的结构中引入第二个芳香或杂环，可以显著地增加抗组胺活性，如苯海拉明（Diphenhydramine, 17-2）和氯苯那敏（Chlorpheniramine, 17-3）,这些药物属于早期的经典的抗组胺药物主要用治疗过敏性疾病。但是由于这些药物结构与其它药物有相似雷同之处，所以通常表现出不同程度的似交感、抗5-羟色胺、镇静和类似抗胆碱的副作用，会引起发困、口干、视觉模糊等。进一步的研究工作是寻找镇静作用小，而抗组胺活性较高的抗组胺药物为主要目标，后来发现的酮替芬（Ketotifen, 17-4）和奥沙来特(Oxatomide, 17-5)酮替芬和奥沙来特不仅能拮抗组胺的活性，而且还可以抑制过敏性细胞释放组胺。[y3][y4]真正的无镇静副作用的组胺拮抗剂的问世是源于20世纪80年代早期发现特非那丁（Terfenadine，17-6）。但是特非那丁在使用中会产生心脏副作用如室性心律失常，研究中又发现，特非那丁在体内代谢产生羧酸结构的代谢产物后，心脏副作用则消失。根据这一研究结果，在化合物结构中引入一些极性基团，得到如西替利嗪(Cetirizine, 17-7)和氯雷他定（Loratadine, 17-8）等药物，心脏副作用的危险性大大降低。总之在研究的过程中，人们发现对于组胺受体的抗剂不反具有较强的抗组胺活性，作用快，作用时程长，而且还必需无镇静和心脏副作用。一、&&双芳烷基胺类化合物大多数的组胺H1受体拮抗剂都属于这一种类型，通常的化学结构特征为二个芳香基团通过一个短链与叔胺基团相连结，其中Ar1和Ar2为芳香基团，可以是芳香杂环，也可以是取代的芳香甲基基团；X可以是SP2 或SP3杂化的碳原子，也可以是SP3杂化碳子与原子相连结。根据X的不同，又可以将双芳烷基胺类化合物进一步分为乙二胺类（X=N），丙胺类（X=CH）；和氨基醚类（X=CH-O-）。[y4][y5]（一）&&乙二胺类1942年Halpern在对哌罗克生结构进行改造的基础上，将哌啶环简化成二乙氨基，并将苯并二氧六环用芳胺基取得到第一个有临床应用价值的药物芬苯扎胺(Plcenbenzamine, 17-9),从而确定了含有双芳烷基的乙二胺结构的药物类型。由于芬苯扎胺的发现，促使人们在此基础上进行进一步的结构优化研究，最常用的方法是类型衍化方法。在模型化合物的基础上，对其中所含的官能团，用体积大小而理化性质相似的其它基团进行置换，得到与模型化合物生物活性相似的活性化合物，从而来发现新药。这是新药设计的常用方法之一。[y5][y6]在芬苯扎胺的结构改造中，用吡啶环取代其中的苯环，在苄胺的4-位引入甲氨基，得到活性更强的药物美吡拉敏（Mepyrarnime, 17-10）。美吡拉敏在肠鼠试验中可防止组胺引起的支气管痉挛，可用于各种过敏反应性疾病，作用持续时间短,镇静作用多,但仍有困倦\嗜睡和胃肠道的副反应。美吡拉敏的成功发现，促使人们进行进一步研究，用芳香杂环取代结构中的芳香环。曲吡那敏(Tripelennamrine,11)是用吡啶环取代芬苯扎胺苯环得到的药物，其活性和美吡拉敏相当，比后来发现的苯海拉明强而持久。利用电子等排原理，用2-噻吩甲基取代芬苯扎胺和美吡拉敏结构中的苄基和4-甲氧苄基分别得到美沙芬林（Methaphenilene, 17-12）和美沙吡林（Methapyrilene, 17-13）用呋喃甲基取代美吡拉敏中的4-甲氧苄基，得到美沙呋林（Methafurilene, 17-14）,美沙吡林和美沙呋林的活性和曲吡那敏相当，而美沙芬林的毒性和生物活性都比芬苯扎胺低。但将2-噻吩甲基换成3-噻吩甲基以后，得到西尼二胺（Thenyldiamice, 17-15）其活性约是美沙吡林的1.5倍。 随着双芳烷胺基类药物的研究深入，人们已逐步认识到对双芳烷基团的结构并没有特定的限制，而乙二胺基团是其活性的重要部位，在其后的研究中，都是以保留乙胺为主要结构特征。随后发现的佐那敏(Zolamine, 17-16)是以噻唑取代吡啶环，宋齐拉敏(Thozylamine, 17-17)是用嘧啶环取代吡啶环得到的类似物。二者活性都和美吡那敏相近，但引起副作用的程度比较低。（二）氨基醚类 在研究双芳烷基胺类药物的过程中，考虑到 和基团是电子等排体，用结构片断代替芬苯扎胺中的结构片断，得到氨基醚类活性化合物，而产生抗组胺作用。这类化合物也能竞争性阻断组胺H1 受体而产生抗组胺作用。苯海拉明（Diphenhydramine,，17-18）是发现的第一个氨基醚的药物，其抗组胺作用是哌罗克生的2--4倍，可缓解支气管平滑肌痉挛，临床上主要用于皮肤，粘膜的过敏性疾病，如荨麻疹，枯草热，过敏性鼻炎和皮肤瘙痒，但对支气管哮喘的效果比较差。对中枢神经系统有较强的抑制作用，可用于预防乘车、船引起的恶心呕吐。对中枢神经系统抑制作用的另一问题就是会引起困倦的嗜睡。临床上用苯海拉明和中枢兴奋药8-氯茶碱结合成盐称为茶苯海明（Dimenhydrinate, 17-19）又称晕海宁，广泛用于预防乘车、船引起的恶心呕吐成为常用的抗晕动症药。[y6][y7]在苯海拉明结构基础上进行的结构改造多在苯环上引入取代基团，用其它芳环或非苯环取代苯环，以及将二甲胺基，换成其它的叔胺，甚至会环的叔胺。例如，在苯海拉明分子中一个苯基的对位引入甲氧基、氯或溴原子，分别得到甲氧拉明（Medrylamine，17-20）、氯苯海拉明（Chlorodiphenhydramine, 17-21）和溴苯海拉明（Bromodiphenhydramine, 17-22）。在苯海拉明的结构中引入2-吡啶基得到上卡比沙明（Carbinoxamine, 17-23），抗组胺活性比抗胆碱活性高，具有选择性抗组胺作用，而苯海拉明二者的活性几乎无选择性。若在二个芳环所连接的碳原子上再引入一个甲基，则得到多西拉敏（Doxylanine, 17-24）活性与苯海拉明相近。对苯海拉明结构中二甲胺基部分可用其它含氮杂环取代，如氯马斯汀(Clemastine, 17-25)是氨基醚类药物中第一个非镇静性抗组胺药，作用强，起效快，服用30 min后见效，作用可维持12小时，具有显著的止痒作用，嗜睡的副作用轻微而少见。在对苯海拉明的结构修饰中，得到氨基醚类药物的构效关系。双苯环取代时，可对其中一个苯环进行取代。当以体积小的脂溶性取代基取代在对位时可增强其抗组胺活性，而用体积大的取代其取代或取代位置在邻位时，使抗组胺活性下降。氨基醚的氧原子周围的电性环境对药物呈现抗组胺活性还是抗胆碱活性具有重要的决定作用。若将该氧原子换成硫原子后抗组胺活性降低30倍，而抗胆碱活性可以增加2..5倍。在亚甲基氨基醚的药物中，当二芳基不相同时，随着取代基不同，所连结的碳原子为手性碳原子，二个异构体产生相反的抗组胺或抗胆碱活性。（三）&&丙胺类运用电子等排原理，将上述乙二胺和氨基醚类药物结构中的N、O用—CH—代替获得丙胺结构的化合物。丙胺类化合物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所增加，抗组胺作用很强，作用时间也长。1949年发现非尼他敏(Phemiramine，屈米通 Trimeton, 17-26)，其拮抗组胺H1受体的作用相对多一些，但毒性也比较低，其治疗指数的比曲吡那敏大4倍。但当对非尼他敏的苯环对位进行卤原子取代后其抗组胺作用将增强20倍，而毒副作用未见相应上升。对氯取代苯基的类似物为氯苯那敏(Chophenamine, 17-27)，对溴取代苯基的类似物为溴苯那敏(Bromphenamine, 17-28)。氯苯那敏的抗组胺活性比较强，比非尼他敏高50倍，且作用持久，对中枢抑制较轻，嗜睡副作用较小，至今一直在临床上使用，氯苯那敏结构中有一个手性中心，体外研究表明其右旋体的抗组胺活性的是左旋体的4.6倍，而在体内其右旋体活性约是左旋体的200倍。[y7][y8]当在丙胺类结构中二个芳环所连的碳原子上引入双键后，也可以观察到与氯苯那敏相似的立体选择性。吡咯他敏（Pyrrobutamine, 17-29）为E-型异构体其抗组胺活性比Z-型异构体高165倍，而曲普利啶（Triprolidine, 17-30）的E-型体比Z-型体活性高达1000倍以上。在对曲普利啶结构修饰的过程中发现，在和双键的吡咯甲基处于反式位置的芳环引入一些取代基可以增强其抗组胺活性。从而可以看出二个苯环在和组胺受体作用时，产生不同的作用。阿伐斯汀（Acrivastine, 17-31）是在E型曲普利啶吡啶环上引入一个丙烯酸基而得到的。丙烯酸是一个亲水性的取代基，所以使阿伐斯汀的lg P值降为0.33（曲普利啶Lg P为3.92）;且阿伐斯汀为二性化合物在体内呈现离子状态难以通过血脑屏障，从而减少中枢神经系统的副作用。（四）&&双芳烷基胺类药物的合成方法[y8][y9]尽管双芳烷基胺类药物的结构类型有多种多样，但在合成过程中丙胺或氨基醚类化合物是通过先建立双芳基甲基而合成的；乙二胺结构的药物则是通过先建立乙二胺结构再和苄卤反应来实现引入第二个芳基。１．&&盐酸曲吡那敏的合成：2．盐酸苯海那明的合成3．马来酸氯苯那敏的合成二、&&三环类化合物若将双芳烷基类化合物的二个苯环用适当的基团连接在一起，则可以得到三环类化合物，这些连接基团可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的短链。&&最初发现的三环类抗过敏药物是用硫原子连接二个苯环形成的吩噻嗪，该化合物是在研究抗疟药物过程中发现的，如异丙嗪（Promithazine，非那根Phenergen, 17-32）具有较强的组胺作用。与苯海拉明相比，作用强而持久。其余类似结构的药物还有阿利马嗪(Alimemazine, 17-33)、甲地嗪（Methdilazine, 17-34）等。但是吩噻嗪类药物结构和抗精神病药氯丙嗪具有同样的母核，因而这类药物中枢神经系统，如镇静和安定的副作用比较明显。[y9][y10]在研究过程中用SP2杂化的碳原子取代吩噻嗪环上的氮原子后，得到噻吨类结构的化合物，仍具有抗组胺作用。例如氯普噻吨（Chlorprothiene, 17-35）其反式（E型）异构体在离体豚鼠回肠试验中抗组胺活性比苯海拉明大17倍，而顺式（Z型）异构体的安定作用比反式（E型）异构体大。尽管这样，氯普噻吨仍不能算是理想的抗组胺药物。在噻吨类化合物结构的基础上，用-S-的电子等排体，-CH=CH-进行置换，得到新结构类型的三环化合物二苯基环庚烯。例如赛庚啶（Cyproheptadine,便17-35），对组胺H1受体拮抗作用比氯苯那敏、异丙嗪强，用于治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒、过敏性鼻炎、支气管哮喘等。但塞庚啶仍有抗5-羟色胺和抗胆碱作用，并可抑制醛固酮和ACTH的分泌，可用于治疗偏头痛，肾上腺皮质功能亢进症及肢端肥大症等。将赛庚啶10，11位的双链饱和以后，形成-CH2-CH2-,对H1受体拮抗作用没有增强，但可降低对5-羟色胺受体的作用。将10，11-双键饱和的赛庚啶结构中的一个苯环用吡啶环取代，得到阿扎他定（Azatadine, 17-37），其抗组胺作用为氯苯那敏的3~4倍，而仅有较低的中枢神经副作用。若将阿扎他定的N-甲基换成各种氨基甲酸酯结构，可以大大地降低中枢神经系统的副作用。氯雷他定（Loratadine, 17-38）为强效的选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统的抑制作用。而且其代谢产物脱乙氧羰酰基氯雷他定也是强效的H1受体拮抗剂，作用持久。氯雷他定临床上用于治疗过敏性鼻炎。[y10][y11]将三环类药物的10，11位用 基团取代，得到酮替芬（Ketotifen,部17-39）。酮替芬不仅具有H1 受体拮抗作用，而且还能够抑制过敏性介质的释放，具有很强的抗过敏作用。酮替芬可用于内源性及外源性哮喘的防治，对过敏性鼻炎，皮炎和结膜炎及荨麻疹等均有效。但是酮替芬仍有较强的中枢抑制、嗜睡副作用。三、&&哌啶和哌嗪类化合物哌啶和哌嗪结构的引入是对侧链的二甲胺基改造结果，将二甲胺基用环状的叔胺进行取代，可以限制侧链构象的变化，可能有利于对药物化学结构的进一步修饰。用得比较多的环状叔胺是哌啶和哌嗪类化合物。特非那丁（Terfenadine, 17-40）是二十世纪八十年代发现的第一个真正的无中枢镇静副作用的抗组胺药物[y11][y12]。在研究中枢神经系统抑制剂的过程中发现的一个新型的不进入大脑的药物，对中枢神经系统渗透较低，对中枢有关受体的亲和力也比较低，对外周的组胺H1受体有选择性的拮抗作用。仅具有微弱或没有抗5-羟色胺、抗胆碱和抗肾上腺能活性，与H1受体结合和解离均比较缓慢，药效持久（至少12小时）。特非那丁在服用后，很快被体内肝脏P-450酶代谢生成羧酸衍生物（17-41），该酸性化合物的抗组胺活性的为特非那丁的1/3。但是由于羧酸基团的存在使其分子极性增大，难以穿透中枢神经系统，因而不产生中枢镇静的副作用。借鉴双芳烷胺类化合物的研究结果，将特非那定结构中的二苯甲基换成二苯甲氧基，得到无镇静副作用药物依巴斯汀（Ebastine，17-42）比特非那定更有效，作用时间更长，可达18小时。依巴斯汀在体内经过与特非那丁同样的代谢过程，产生羧酸化合物卡瑞斯汀（Carebastine, 17-43），但是卡瑞斯汀的抗组胺活性比其母体药物依巴斯汀更强。实际上卡瑞斯汀和特非那丁的羧酸衍生物在体内起到比母体药物更重要的作用。从这个角度上来讲，特非那个和依巴斯汀可以看成是前体药物。认识到羧酸基团存在能减少抗组胺药物的中枢神经系统副作用，研究人员有意识地在其结构上引入羧基，如哌巴昔嗪（Pibaxizine ，17-44）对哮喘病人的治疗有较好的疗效。&&在寻找苯并咪唑类安定药物时，发现这类化合物结构有抗组胺活性，通过结构修饰使其化学结构和已知的组胺H1拮抗剂相类似，经活性筛选后得到阿司咪唑（Astemizole， 17- 45）。该药物具有强效的组胺H1拮抗作用，作用持续时间长，不具抗胆碱和局部麻醉作用。因其不易穿透血脑屏障而没有中枢抑制副作用，其不良反应也极少，但长期使用可引起食欲和增加体重。阿司咪唑（商品名：息斯敏）适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏反应症状，在阿司咪唑的结构中，1-苄基苯并咪唑的结构相当于芬苯扎胺结构中的N-苯基-N-苄胺基结构片断，其产生抗组胺活性是可以理解的。正因为如此，阿司咪唑的代谢产物（17-46），仍具有抗组胺活性，但没有阿司咪唑的心脏副作用。咪唑斯汀（Mizelastine, 17-47）是另一个具有相似化学结构的非镇静性组胺H1受体拮抗剂，在咪唑斯汀结构中N-CH3到苯并咪唑环的距离和阿司咪唑的哌啶环N原子到苯并咪唑环的距离基本相同，具有相同的药效构象。&&氮卓斯汀（Azelastine, 17-48）是二氮杂萘酮结构的化合物，也因其结构中高哌啶环的N-CH3到二氮杂萘酮的距离与阿司咪唑中哌啶环氮原子到苯并咪唑环的距离相近，具有相似的药效构象。氮卓斯汀是具有非镇静作用的抗组胺药物，同时对组胺和白三烯等化学递质的产生和释放具有抑制作用。临床用于治疗支气管哮喘和鼻炎。&&哌嗪环可以看成是哌啶环的电子等排体，西替利嗪（Cetirizine, 17-49）属哌嗪类抗组胺药，实际上是安定药羟嗪（Hydroxyzine, 17-50）的代谢产物。由于西替利嗪的羧基易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，是非镇静性抗组胺药，对组胺H1受体作用强而持久，对M胆碱受体，5-羟色胺受体，作用极小，具有高效，毒副作用较低，无中枢神经系统副作用等特点，成为哌嗪类抗组胺药物的典型代表。四、&&组胺H1受体拮抗剂的立体化学 组胺H1受体拮抗剂研究过程中发现，这类药物的立体结构与其生物活性之间有着非常密切的联系。不仅立体异构体之间的活性不同，而且不同药物的立体选择性也有差异。[y12][y13]大多数的组胺H1受体拮抗剂都有非常相似的二苯甲基结构，通常可产生手性分子。由于二苯基结构在与H1受体相互作用时具有非常重要的作用，从而使得不同对映异构体之间产生不同的生物活性。例如氯苯那敏，右旋体对H1受体的亲和能力大约是其左旋体的200倍，不仅如此，氯苯那敏右旋体对α-肾上腺能受体及毒覃碱受体的作用能力比对组胺受体的作用弱1000倍。西替利嗪也具有一个二苯甲基的不对称中心，其右旋体对组胺H1受体的亲和力比左旋体大10倍。 用园二色散（Circular Dichroism, CD）光谱对组胺H1拮抗剂的研究表明，所有活性化合物（可能其构型和旋光度不同）都具有相同的立体空间排布。倘若分子的手性不是来自于二苯甲基的部分，如特非那定其手性中心来自于侧链的苯丁基哌啶醇，则由手性带来的生物活性差异相差不大。所以特非那定的二个对映异构体的活性基本接近。但是特非那丁的二个对映异构体在体内的代谢速度有所差异。只不过由于体内代谢速度相对比较快，这种差异就很难显示出来。含有双键的二苯乙烯类化合物如曲普利啶其E型几何异构体的活性是Z型体的1000倍以上。构效关系研究表明曲普利啶结构中的二个芳环和H1受体作用时起到不同的作用。和吡咯甲基同处于顺式位置的芳环，与H1受体产生π-π相互作用，这是与H1受体作用必不可少的；而和吡咯甲基处于反式位置的芳环和H1受体产生氢键的相互作用。阿代斯汀结构中的羧酸基团正好处于吡咯甲基的反式位置，增加与受体氢键的作用能力，因而是抗组胺能力比较强，从而也证实了这一点。对非对称的化合物，当手性中心越靠近二芳基基团时，其对立体选择性的影响就越大。其立体结构和单手性的立体结构基本相似和含双键的化合物也相有相近之处。分子模拟结果表明这些不同手性化合物及几何异构体在立体结构上和三环类化合物具有共同的特点。对这些空间立体结构的认识对设计和预测立体选择的新抗组胺药物有非常重要的帮助。第三节抗溃疡药（Antiulcer Drugs） 消化性溃疡主要是指胃及十二指肠溃疡，是临床上的常见病、多发病。据统计其发病率约占人口总数的10%-12%，主要发病年龄为30-50岁。消化性溃疡发作时非常厉害，也很痛苦，严重的还会引起死亡。　　消化性溃疡的发生主要是攻击因子增强和防御因子减弱所致。攻击因子主要有胃酸和胃蛋白酶；防御因子即粘膜的抵抗力，包括粘液和完整的粘膜上皮细胞，保证细胞更新所需的良好营养及血液供应。因此在药物治疗上以针对如何消除攻击因子和增强防御因子为特点。[y13][y14]兴奋胃酸分泌包括神经和激素两种途径，在胃粘膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（G）受体，相应的配基激活泌酸作用，后二者还作用于胃粘膜组胺贮库，释放组胺。它们分别通过腺苷环化酶使cAMP浓度升高或直接增高Ca2+浓度，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后在蛋白激酶和H+，K+-ATP酶（又称质子泵）参与下分泌胃酸。目前抗溃疡药物主要有：组胺（H2）受体拮抗剂、乙酰胆碱（M）受体拮抗剂、胃泌素（G）受体拮抗剂、质子泵抑制剂和前列腺素等。一、&&组胺（H2）受体拮抗剂（一）&&组胺（H2）受体拮抗剂的发现很多年来，胃溃疡治疗在临床上主要使用抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主要是三硅酸镁、氢氧化铝、和碳酸钙。然而，当这些药物按足够的剂量使用时，都会引起不适的副作用。因为要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂量非常大。例如，对于胃溃疡病人要使其胃液pH值保持在4.0左右，按计算每天约需要60g的碳酸氢钠才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所需pH值。抗胆碱能药物（阻碍乙酰胆碱的传递）能减少胃酸的产生，但它们用于胃溃疡的治疗时受到两个因素的限制。首先，要使胃酸分泌减少所需抗胆碱能药物的剂量较高，也阻碍了乙酰胆碱对其它受体上的作用，引起类似于口干、沁尿系统停滞和视觉模糊等副作用；其次，抗胆碱能药物大多为季铵盐类结构，口服很难吸收，以致病人不能吸收到有效的剂量。[y14][y15] 早在1920年以前，人们在研究组胺的生理作用时发现，在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌，后来发现组胺是胃内壁的主要成分，从而表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。早期对组胺的研究发现组胺作用有些和炎症过程中所出现的症状相类似，和创伤及过敏反应引起的休克症状相类似。当时普遍认为组胺是炎症和休克的主要介质。这一研究促进了四十年代对抗组胺药物的研究，但这些药物只能用来治疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分泌。1948年Folkow、Haeger和Kahlson等在研究抗组胺药物对动物不同器官的组胺受体作用后，提出在体内也许有两种对组胺敏感的受体，其中一种能被苯海拉明及有关的抗组胺药所阻断，称为H1受体；另一种则不能专一性地被这些抗组胺药所阻断，则称为非H1受体，也就是现在所讲的H2受体。1964年，Black和Parsons博士运用类比分析方法建立了检测其它组胺拮抗剂的实验方法。这项工作的意义在于：有希望研制出一种能在临床上使用的新型生物活性化合物；至少为研究组胺生理上的作用提供了更有价值的科学工具。研究刚开始，就惊喜地发现组胺的抑制是一种选择性生理控制胃酸分泌的合理方法，能有效地治疗胃溃疡。[y15][y16]先导物的发现从组胺结构出发，试图通过结构改造来寻找拮抗剂。但当时，对组胺构效关系还一无所知。总的原则：[y16][y17]由于要寻找的拮抗剂是与组胺竞争同一受体，且与组胺受体的结合力应大于组胺，但又不能激活受体使其产生生理作用。因此这类拮抗剂必须具有组胺的某些特征，即应保留组胺分子中一些可能对组胺受体有拮抗作用的化学结构，有利于为组胺受体所识别，包括可能有助于键合的化学基团。但在结构上不完全与组胺相似。 组胺的化学结构以组胺的结构为基础，采用多种途径改变其结构，例如，酶底物的抑制剂，抗代谢物以及模拟β-受体激动剂和拮抗剂等方法。但从化学的角度出发，当对组胺的结构进行修饰时，哪怕是细微的改变，也会引起其化学性质的变化。在最初的4年中，合成和筛选了大约200多种与组胺结构类似的化合物，但是并没有找到一种拮抗剂。于是，开始有人怀疑是否存在组胺的拮抗剂。但是参加这个研究的科学家们不甘心就此停止，决心继续干下去。最后在改变组胺的侧链时发现用胍基取代组胺结构中的胺基，得到Nα-胍基组胺类化合物，具有部分拮抗活性。这种拮抗作用尽管很微弱，但是提供了非常急需的先导化合物。在这个化合物的基础上对胍基进行改造变为脒基、N-取代脒基、异硫脲结构，以及改变碳链的长度都没有得到满意的结果。[y17][y18] 主要是这些化合物都产生激动和拮抗二种活性，是部分激动剂。因此关键的问题是要将激动活性和拮抗活性分开。由于胍基是一个碱性较强的基团，在体内容易质子化形成电荷。这时的考虑是用也具有极性但不带电荷的非碱性基团取代强碱性胍基，这些无碱性基团虽然是极性的，但并不是电性的。得到第一个没有部分激动作用，但有微弱拮抗作用的硫脲化合物（SK&F91851）。因为硫羰基具有吸电子性，所以硫脲在水中基本上呈中性。共轭作用迫使氮原子形成平面形式，并且限制氮原子的孤电子对与氢质子的作用。[y18][y19]以SK&F91851结构为基础，延长烷基侧链，进一步合成了一些同系物，试验表明延长烷基侧链，可显著增加拮抗活性。得到有四个碳原子的侧链的化合物SK&F91863，是一个没有激动作用的纯竞争性拮抗剂。不久又合成了N-甲基类似物，即第一个具有特色的H2受体拮抗剂布立马胺（Burimamide）。 在鼠、猫、狗体内，布立马胺对刺激胃酸分泌的组胺具有拮抗作用，人体静脉注射给药，有抗组胺引起的胃酸分泌作用，因此认为布立马胺在动物和人体中具有同样的作用。布立马胺最大的缺点是口服难以吸收。尽管它对H2受体有足够高的选择性，但它仍缺乏作为一个药物所应有的拮抗强度。为了增加布立马胺的拮抗活性，对其化学结构进行分析，布立马胺在水溶液中可能存在处于平衡状态的许多物种的混合物。在生理pH条件下，布立马胺的咪唑环有三种互变形式，硫脲有三种主要平面构象，侧链有多种旋转构象，其中咪唑环的互变异构形式的影响极其重要。研究中发现布立马胺咪唑环的pka为7.25（37℃），比未取代基的咪唑的pka（pka 6.80）大，因此，可以推论布立马胺侧链是中等程度的给电子性。则其咪唑环占优势的互变异构体为。[y19][y20] 布立马胺与4（5）-甲基咪唑相比，Pka值接近。在pH＝7.4时，布立马胺的正离子形式占40％，（a）形式占的比例很小。而对组胺来讲，铵乙基正离子的侧链具有吸电子性能，而降低组胺咪唑环的pKa（pka 5.90），因此组胺以（a）形式的互变异构体应占优势（约80％），而正离子形式（c）仅占3％。布立马胺和组胺相比，由于侧链电性不同，使它们以不同的互变异构体存在（占优势互变异构体）。设想咪唑环互变异构体（a）是与组胺受体结合的形式，因此，必须在布立马胺侧链中引入电负性的原子，可使其侧链成为吸电子的基团，才能有利于（a）形式的生成。此外，为了使与生物活性有关的性质如立体化学，脂水分配系数变动最小，选用亚甲基的电子等排体硫（-S-）代替原侧链中的一个亚甲基（-CH2-）。于是，合成了硫代布立马胺〔Thiaburimamide〕。硫代布立马胺Pka值（6.25）比布立马胺低而与组胺接近，应主要以（a）的形式存在，硫代布立马胺体外试验KB＝3.2 X10-6mol/L，相当于pA2＝5.50，比布立马胺(KB＝6.6-7.8 X10-6mol/L，pA2＝5.1)略有增强。若在硫代布立马胺的4(5)位引入一个给电子甲基，使分子更利于（a）互变异构体存在，而又不干扰与受体相互作用，4(5)甲基组胺已显示出是一个比组胺更有效的H2受体激动活性。这种方法获得了成功，当4(5)甲基引入到硫代布立马的咪唑环上后，获得活性更高的甲硫米特〔Metiamide〕(KB＝0.75-0.92 X10-6mol/L，pA2＝6.1)。比硫代布立马胺强3～4倍，比布立马胺强8～9倍。这充分说明，咪唑环的侧链为吸电子性的重要性。尽管上述分子的改造是考虑到取代基的电子效应，但越来越多的证据表明构象效应可能更为重要。晶体结构研究显示硫醚键可以增加分子柔韧性，环上甲基有助于咪唑环的定向。 （二）组胺（H2）受体拮抗剂抗溃疡药物的进一步研究甲硫米特是在布立马胺结构的基础上改进后得到的，其体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大10倍，是一个有效的抑制剂，曾试用于治疗胃溃疡。临床统计显示，它可以显著地促进十二指肠溃疡的愈合率，并可明显地缓解症状。然而，在700个病例中，有少数病人出现粒细胞减少的症状（引起在血液里运行的粒细胞数量的减少和病人感染），尽管药后可以恢复，但也提出了一个严重的问题:即粒细胞减少是否是阻断H2受体所造成的?如果这一假设成立，这一类药物的研究、开发和应用将会受到严格的限制。[y20][y21]然而所幸的是甲硫米特所产生的粒细胞减少的原因最终归结于分子结构中硫脲基团，于是转向于非硫脲结构的H2受体拮抗剂的研究。所采用的方法就是将甲硫米特分子中硫脲（C=S）用电子等排体脲（C=O）来代替，但结果表明脲的衍生物活性太低。由于这类药物最初的研究是源自于胍类化合物，因此考虑用亚胺（C=NH）基团来代替，得到胍类化合物。有意思的是这些胍类化合物体外的活性比甲硫米特低约20倍，但是无部分激动活性，而是纯拮抗作用。引起这一结果的主要原因是来自于胍基比较强的碱性，对取代胍基的进一步研究显示如果在胍基的亚胺基上引入吸电子基团，则可降低其碱性。氰基和硝基为强吸电子基，用它们取代胍可使胍的pka值降低14个单位以上，其产物氰基胍（pka -0.4）和硝基胍（pka -0.9）的电离常数与硫脲（pka -1.2）的接近。根据这些事实，合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物，发现它们均具有很强拮抗活性，其中，氰基胍活性比甲硫味特强，人们把它命名为西咪替丁〔Cimetidine〕[y21][y22]。 胍基正离子可以从三个氮原子中的任意一个氮原子上失去一个质子得到三种不同的共轭酸形式。强的吸电子取代基有利于亚氨基一互变异构体的形式。由于正离子上相邻氮原子上的质子比更远端的氮原子的质子酸性强，那么，氰基胍以氰亚胺形式占优势地存在。在西咪替丁中氰基氮基团（=NCN）替代了甲硫米特中的硫羰基（C=S）的硫原子。 氰基胍和硫脲有许多共同的理化性质。它们有相似的几何平面结构，它们都是弱的两性物质（弱碱和弱酸），在pH2～12范围内它们都是以非离子化状态存在。它们都有非常强的极性和亲水性。西咪替丁和甲硫米特都具有类似的H2组胺受体拮抗作用。正是由于硫脲和氰基胍在物理化学特性上有十分相似的之处，而被称为生物电子等排体。硝基胍也可以在系列结构中看作是硫脲的一个生物电子等排体。氰基胍和硫脲的化学反应性方面也有极大的差别（例如：氧化和水解反应）。这些差异应能在含有这种结构药物的体内生物转化产物和速度上有所体现。体外在过量稀盐酸存在下，西咪替丁慢慢水解成脒基脲，在酸中加热，进一步水解脱羧产生胍。脒基脲也是一个H2受体拮抗剂，但它比西咪替丁活性小。 在体内西咪替丁结构中氰胍基对代谢稳定，其主要代谢部位为侧链的硫原子的氧化和少量的环上甲基的氧化，大部分西咪替丁是以原形排泄出。西咪替丁的发现在胃溃疡疾病治疗上是一个突破。体外实验显示，西咪替丁是组胺H2受体的一种专一竞争性拮抗剂，在体内实验中，能有效地抑制组胺刺激的鼠、猫、狗的胃酸分泌。同时西咪替丁还能有效地抑制体内五肽促胃酸激素引起的胃酸分泌，五肽促胃酸激素是胃泌素合成的生物活性物质，其端基的四个氨基酸和胃泌素的残基相同。西咪替丁对组胺和五肽促胃酸激素所引起的胃酸分泌的拮抗作用相似，这一发现清楚地表明胃泌素和组胺在胃酸分泌的过程中有某种程度的相关。西咪替丁的发现使胃溃疡的治疗有了根本性的突破。在史克公司研究咪唑类抗溃疡药物的同时，Glaxo公司的研究人员也开始研究布立马胺。考虑到布立马胺口服无活性的缺点，结合该研究小组研究四氮唑衍生物的经验，Glaxo的研究人员用5-氨基四唑取代布立马胺结构中的咪唑环，得到化合物AH15475。该化合物具有与布立马胺相似的生物活性，在此基础上又合成了一系列四唑衍生物，但没有一个化合物的活性超过AH15475。 到1976年左右，史克公司研究人员报道甲硫米特和西咪替丁。Glaxo的研究人员再次分析了AH15475的结构，结构中用来取代布立马胺咪唑环的氨基四唑环pka约为1，而咪唑环的pka约为6.8左右，两者相差较远，这也许是造成差异的主要原因。这时开始考虑用非碱性的杂环代替咪唑，最初所用的杂环为2-呋喃环，采用甲硫米特中的-CH2S CH2 CH2-结构代替侧链中的丁基结构，得到化合物AH18166。该化合物具有一定的活性，但水溶性很差。为了改变水溶性，利用Mannich反应在呋喃环上引入（CH3）2NCH2-基团，得到化合物AH18665。该化合物的活性和甲硫米特几乎相当，与此同时研究人员同时也合成了氰胍化合物AH18801，其活性和西咪替丁相同，但是这个化合物的熔点较低，很难得到结晶。接着合成了硝基烯烃化合物，希望该化合物能使结晶情况得到改善。可是这个化合物仍是一个油状物，但所幸的是该化合物在大鼠体内的活性是氰胍化合物（AH18801）的10倍，这个化合物即后来的雷尼替丁（Ranitidine）[y22][y23]。雷尼替丁对人体胃酸分泌的抑制作用比西咪替丁强约4-5倍，而且选择性比较高。西咪替丁在使用时对细胞色素P-450酶有抑制作用，同时对雄性激素受体有拮抗作用，导致男性的女性化。这两种作用雷尼替丁都没有。雷尼替丁于1981年上市，到1987年全球销售量已超过西咪替丁成为世界上销售好的处方药。 在SK&F公司报道甲硫米特以后，ICI公司的研究人员也开始了以组胺为作用靶的抗溃疡药物研究。先对已有的化合物进行普筛，从中发现2-胍基-4-甲基噻唑显示出较好的H2受体拮抗作用。以此作为先导化合物合成了一系列化合物，其中得到硫替丁，其对H2受体拮抗作用的活性是西咪替丁的40倍，体内活性是西咪替丁的8倍。但起效慢，作用时间比较短，在大鼠体内高剂量硫替丁对胃内壁细胞有毒性作用，从而使临床研究终止下来。但是从硫替丁的作用可以看出胍基噻唑似乎和H2受体有较高的亲和力。日本的Yamanouchi公司在此基础上研究得到硫酰胺乙脒衍生物即法莫替丁（Famotidine）。法莫替丁活性比西咪替丁强30倍，是目前作用最强选择性最高的H2受体拮抗剂药物。 尼扎替丁（Nizatidine）为用雷尼替丁的侧链和法莫替丁的母核拼合而成，其药理作用和毒副反应与法莫替丁和雷尼替丁相似，活性为西咪替丁的4.8-18倍，口服持续时间长达8h，分子亲脂性较强，生物利用度很高。对心血管、中枢神经系统和内分泌无不良反应。 （三）H2受体拮抗剂的构效关系1．通过研究组胺结构认识咪唑的互变异构在参与受体相互作用的重要性，确定咪唑环作为质子转移的作用机制。当咪唑环被异噻唑或噁唑置换后，碱性降低活性随之下降。而当用碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换后，才成为更优良的H2受体拮抗剂。但是用亲脂性更强的芳杂环如苯环、噻吩置换，则活性下降。2．位于桥链的另一端是活性有效基团，这些有效基团都有相似的几何形状和平面的π电子系统①不易旋转，具相似C—N键长和键角，成平面状排列。②相似Pka值的弱二性结构，在生理pH=7.4时处于非离子化状态。③具偶极和亲水性质。3．上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性链联接起来。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。从西咪替丁作用机制研究认为，链的长度与拮抗性有关。对咪唑类而言，将硫原子的位置移动，或用碳原子取代硫，或限制链的自由旋转曲挠都将使活性下降。不过新的研究发现，柔性的链也可被刚性的芳环结构取代，得到具有H2受体拮抗作用的药物。 （四） H2受体拮抗剂的化学问题1．晶型问题:[y23][y24]西咪替丁有A、B、C、Z、H等多种晶型，这些不同晶型的产品物理常数不同。从有机溶剂中可得A型晶，其药检质量，生物利用度及疗效最佳，它的mp.139～l44℃。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型。Mp.136～l44℃，影响质量和疗效。西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质显得尤为重要。雷尼替丁游离碱很难结晶，但它的盐酸盐很容易从异丙醇等溶剂中结晶。雷尼替丁盐酸盐易潮解，其晶形、熔点与结晶条件有关。从异丙醇中析出结晶的熔点为143-144℃；从乙酸乙酯／乙酸中析出结晶的熔点为135-136℃。法莫替丁的合成路线很多，最终产品按不同结晶条件可有A、B两种晶型。B型的表观密度为0.2g／ml，mp.150～l60℃，短小三菱棒状结晶；A型的表观密度为0.78g／ml，mp.167～l70℃，长针状结晶。B型的活性和疗效均优于A型。A型结晶较稳定，在结晶时若处理不当，B型可转变成A型而出现混晶，使产品熔点不稳定，熔距较长。成品中两种晶型的含量可用差示热量扫描法测定。2．&&化学合成[y24][y25]该类药物的化学合成根据侧链结构的不同而有所区别:西咪替丁的合成 雷尼替丁的合成 法莫替丁的合成 二、&&质子泵抑制剂H+／K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行，因此H+／K+-ATP酶又称为质子泵。质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+／K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。本世纪70年代初期，人们发现口服一些局部麻醉药如利多卡因（Lidocaine）可使胃酸分泌减少，瑞典H&ssel研究所的科学家合成了若干利多卡因类似物，从中找到H8l／75能抑制大鼠的胃酸分泌，但人口服无效。1972年，他们将酰胺改变为硫代酰胺发现抗病毒药CMN131能抑制狗的胃酸分泌，但有很强的肝脏毒性。他们推想肝脏毒性是由于C＝S基团所引起，便将这个基团用硫醚代替，合成了一系列化合物，如H77/67。这类化合物在体内代谢氧化，转变为亚砜化合物，抗胃酸分泌作用更加增强。1974年，H&ssel研究所的研究人员成功地合成了替莫拉唑〔H83/69，Timoprazole〕，对大鼠、狗和人均显示强而持久的抗胃酸分泌作用，然而毒理研究发现替莫拉唑有抑制甲状腺摄取碘的副作用。于是研究工作集中在试图使抑制胃酸分泌与抑制碘摄取两种作用分开，再度合成若干类似化合物。1976年，终于找到吡考拉唑〔H149／94，Picoprazole〕，没有阻碍碘摄取的副作用，为毒性较低的抑制胃酸分泌药物。对吡考拉唑进一步研究发现，苯并咪唑化合物具有弱碱性，容易透过细胞膜，到达胃内壁细胞的酸性环境后，与其中的氢离子作用而离子化，该离子化后的活性体对H+／K+-ATP泵起抑制作用。从而确立了苯并咪唑类化合物作为胃质子泵抑制剂的地位。 （一）不可逆性质子泵抑制剂在吡考拉唑的结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。需要进一步进行结构优化工作。在其吡啶环上引入3，5-二甲基和4-甲氧基，同时在苯并咪唑环上用甲氧基置换芳酸酯后，于1979年得到奥美拉唑（Omeprazole）。奥美拉唑抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强5-10倍，化学稳定性好，为第一个上市质子泵抑制剂[y25][y26]。奥美拉唑对组胺、胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌皆有强而持久的抑制作用，在治疗消化道溃疡方面，比H2受体拮抗剂如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好。具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点。临床用于治疗胃及十二指肠溃疡。奥美拉唑是非竞争性酶抑制剂，它与H+／K+-ATP酶发生共价结合。奥美拉唑对酸不稳定。体内胃壁细胞是仅有的具有低pH值酸性环境的特殊细胞。奥美拉唑进入胃壁细胞后，受质子催化影响，发生斯迈尔重排（Smiles Rearregement），转化为螺环中间体（I），进一步形成次磺酸（II）或次磺酰胺（III）。然后与H+／K+-ATP酶的巯基形成以二硫键连结的“药物—酶复合物”。以这种共价结合方式抑制酶的作用，抑制胃酸分泌。该复合物在pH＜ 6时为稳定的状态，可被谷胱甘肽和半胱氨酸等具有巯基的内源性活性物质还原而成为巯基化合物和硫醚化合物，硫醚化合物在肝脏经氧化再转化为奥美拉唑。奥美拉唑的体内作用过程被称为奥美拉唑循环（Omeprazole cycle），其中奥美拉唑经过结构转化再与H+／K+-ATP酶结合，起到前药的作用，故又称为“前药循环”[y26][y27]（Prodrug cycle）。这种体内的循环过程是一个有趣而特殊的现象，具有很重要的理论意义。 在对质子泵抑制剂的研究中，人们发现对H+／K+-ATP泵有抑制作用的化合物，分子中要同时具有吡啶环、亚硫酰基、苯并咪唑环三个基团。在此结构基础上进行结构改造时，引入含氟的烷氧基，得到的具有活性的化合物兰索拉唑〔AG-1749，Lansoprazole〕。兰索拉唑是第二个上市的质子泵抑制剂，对大白鼠的胃酸分泌抑制作用比奥美拉唑强2～3倍，并且对大白鼠的胃、十二指肠溃疡有明显的治愈促进作用，这些作用效果，在某些方面较奥美拉唑更好。近年来，发现幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylovi）的感染为胃溃疡病的致病因素之一。幽门螺旋杆菌的持续感染是消化性溃疡病不断复发的主要因素，且是胃癌的诱因。奥美拉唑或兰索拉唑合并某些抗生素如甲红霉素、羟氨苄青霉素为二联用药，或再加上甲硝唑、替硝唑为三联用药，有清除或根除幽门螺旋杆菌感染，加速溃疡愈合，减轻炎症，降低溃疡的复发率。兰索拉唑对幽门螺旋杆菌有强烈的抗菌作用，其IC50=16mg/L，而奥美拉唑为64 mg/L，体外试验兰索拉唑杀菌率为99.9%。1991年12月，该药由日本武田公司和其共同销售者法国Houde公司在法国批准首次上市，用于食管炎和十二指肠溃疡的短期治疗。
泮托拉唑（Pantoprazole）是二烷氧基吡啶化合物，在中性和中度酸性条件下，比单烷氧基吡啶结构的奥美拉唑稳定，对胃壁细胞的选择性作用比奥美拉唑更专一。对狗的酸分泌抑制作用与奥美拉唑相似，对大鼠的抑酸作用和预防胃损伤作用比奥美拉唑高2-10倍。在不同的动物模型中，其变异性比奥美拉唑要少。对醋酸诱发的大鼠胃、十二指肠溃疡比奥美拉唑有更高的治愈率；且生物利用度比奥美拉唑更高。1994年在瑞典上市，用于治疗急性胃和十二指肠溃疡及反流症。由于奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑对质子泵产生不可逆抑制，因而把他们称为不可逆质子泵抑制剂[y27][y28]。这些药物能长期抑制胃酸分泌，会诱导胃窦反馈机制导致高胃泌素血症，若长期以往有可能在胃体中引起内分泌细胞增生，形成类癌，故在临床上不宜长期连续使用。（二）可逆性质子泵抑制剂由于奥美拉唑类药物对质子泵的不可逆性抑制而带来的副作用，引起人们对可逆性质子泵抑制剂的关注。可逆性质子泵抑制剂在pH值较低时，发挥抑酸作用，当pH值升高时，不再抑制H+／K+-ATP酶，通过这一可逆型抑制作用的调节，使胃酸稳定在一定水平，以减少胃酸因长时间受抑制而引起的不良反应。人们在对H+／K+-ATP酶的研究中发现，H+／K+-ATP酶的钾离子结合部位有两个，一是由于与钾离子结合而活化的部位（钾离子高亲和性部位）；另一个是与氢离子交换而输出钾离子的部位（钾离子低亲和性部位）。可逆性质子泵抑制剂是通过和这些钾离子高亲和性部位的作用，而达到抑制胃酸分泌作用，和奥美拉唑与酶的共价结合完全不同。可逆性质子泵抑制剂的发现几乎是和H&ssel研究所发现奥美拉唑在同一时期，Schering—Plough公司找到了一个化合物SCH—28080，动物实验证明该化合物具有抑制胃酸分泌和细胞保护作用。1986年，Sewing等人证明了SCH—28080是与H+／K+-ATP酶的“钾离子高亲和性部位”作用而抑制酶的活性。但是进一步的研究结果表明SCH-28080在动物体内会引起肝脏毒性，在人体内会升高血浆中肝酶的活性，而未用于临床。其后，又发现另一个化合物SCH-32651也具有胃酸分泌抑制作用和细胞保护作用。在大鼠中细胞保护活性是抗胃酸分泌活性的4倍。动物实验表明SCH-32651通过直接影响质子泵部位或靠近质子泵部位的胃壁细胞而起作用。 Smith Kline & Beecham公司对可逆性质子泵抑制剂也作了系统的研究，合成了活性化合物SK&F-96067，其作用机制与SCH-28082相同，结合到H+／K+-ATP泵的钾离子高亲和性部位而发生作用。和其它的质子泵抑制剂一祥，SK&F-96067必须先经过质子化形成活化形式，竞争性地和酶的钾离子高亲和性部位结合，产生比组胺H2受体拮抗剂更快的溃疡愈合作用，还可避免不可逆质子泵抑制剂造成的胃酸缺乏症，减少相应的副作用。
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