&&&&&作者单位： 1 100700 北京，北京军区总医院妇产科&&& &&& 2 100853 北京，解放军总医院妇产科　　&&& 宫颈癌是女性生殖系统的常见恶性肿瘤，位居女性恶性肿瘤第二位。我国宫颈癌的发病率和死亡率占全世界的1/3。近几年宫颈癌的发病率及死亡率虽明显下降，但35岁以下妇女的宫颈癌发病率却显著上升［1，2］。此外Chan等［3］对 年美国30 岁以下不同病理类型的宫颈癌研究发现，宫颈鳞状细胞癌的发生率由8.0/10万上升至 14.3/10 万；腺癌也从0.7/10 万上升至 2.7/10 万。迄今为止，国外报道的最小患病年龄为15岁。宫颈癌严重威胁着女性的健康和生命。&&& &&& 宫颈癌的发生与诸多因素相关，Velema 等［4］发现，16岁前初次性生活者，宫颈上皮内瘤样变(CIN)的风险较 20 岁以后者高50%。如15岁前初次性生活且性伴侣≥6 个者，其患病风险将增加 5～10倍。王金桃等［5］发现，内源性雌二醇升高也可增加发病风险。此外，婚外性行为、性伴侣患生殖器疣、阴茎癌、长期使用口服避孕药、吸烟等均可增加患病风险。&&& &&& 1949 年，Sttauss 首先在电镜下于疣体浸出液中观察到人乳头瘤病毒（HPV） 颗粒。1974 年，Zur Hausen 等［6］提出HPV 与宫颈癌发病相关的假设。此后，对 HPV 感染与宫颈癌的相关性进行大样本统计后，国际宫颈癌生物学研究（IBSCC）机构报道，93％以上的宫颈癌组织中可检出 HPV-DNA。赵恩锋等［7］研究发现，宫颈病变中，不能明确意义的宫颈非典型鳞状细胞（Ascus）、倾向高度病变的宫颈非典型鳞状细胞（ASC-h）、宫颈上皮内低度病变（LSIL）和宫颈上皮内高度病变（HSIL）组中，HPV感染率分别为50.0%、58.8%、76.7%和93.3%。大量临床资料表明，HPV感染是引发宫颈病变的重要原因。&&& &&& 1& HPV的结构&&& &&& HPV是一类特异感染人皮肤、黏膜的非均质、双股环形DNA病毒，基因约8 kb长。根据其功能的活动时段可分为3个编码区，即早期区、晚期区和长控区。早期区含有E1、E2、E4、E5、E6、E7等6个基因，能维持病毒复制、编码病毒蛋白，维持细胞内HPV高拷贝数，其中E1、E2编码可特异结合长控区特定的DNA序列，调节基因的转录。同时，在HPV感染的上皮细胞中，环状HPV病毒还通过E1、E2的开放读码框(ORF)，断开并线性化，插入到人体上皮细胞染色体上进行整合。E4蛋白可调节HPV的复制和成熟，并具有破坏宿主细胞骨架的作用。E6、E7蛋白能够改变机体角蛋白细胞的终末分化，破坏细胞周期的负调控，诱导细胞进入S期，从而使感染并表达E6、E7原癌蛋白的细胞绕过正常细胞周期检测位点，导致遗传基因损伤不能修复，最终发展为肿瘤。E6、E7原癌蛋白能导致上皮细胞永生化、生长增殖失控及细胞异常凋亡，是HPV导致宫颈癌的最重要分子［8］。晚期区含L1和L2基因，主要编码为衣壳蛋白，促进HPV-DNA进入细胞［9］。此外，L1蛋白还具有增强机体细胞免疫应答的功能，可作为研制HPV预防性、治疗性疫苗的理想靶抗原。长控区也称非编码区或上游调节区(URR)，是位于L1基因终止码和E6基因之间的区域，含有多个结合位点，通过与转录因子的作用调节E区转录。&&& &&& 2& HPV分型及分布&&& &&& 迄今已发现120多种HPV亚型，其中40余种与女性生殖道病变有关，20余种与肿瘤有关。依致病力大小，将HPV分为低危型和高危型两种。低危型主要导致生殖道肛周皮肤和阴道下部的外生性湿疣、宫颈扁平湿疣类病变和低度子宫颈上皮内瘤样变(CINⅠ级)，主要亚型有HPV6、11、42、43、44等。高危型主要导致高度子宫颈上皮内瘤样变，即CINⅡ、Ⅲ级和宫颈癌，主要亚型有HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68这13种亚型。&&& &&& HPV感染亚型存在多样性和地区差异。国际癌症研究协会（IARC）的最新研究显示，最常见的亚型为HPV16、18。Clifford等［10］研究发现，HPV16占51%，其次是HPV18，占12.6 %～25.7 %。其他亚型在地区分布存在差异，如HPV45在非洲相对较多，而HPV33则主要集中在欧洲；亚洲国家以HPV52、58常见。洪蝶等［11］在调查浙江地区宫颈病变亚型分布时发现，HPV16占45.6%、HPV58占12.1%、HPV52占6.3%，HPV18占3.6%。其中HPV18亚型的调查结果与上海地区报道宫颈癌HPV18的比例(2.5%)接近，由此分析，中国华东地区宫颈癌中，HPV18分布可能相对较少。&&& &&& 3& HPV的致病机制&&& &&& 3.1& E6和E7蛋白的转化作用& E6 蛋白促细胞恶性转化的机制：（1）能特异性结合并降解肿瘤抑制蛋白ｐ53，导致细胞周期失控。（2）激活端粒酶，使细胞逃避衰老过程中的增殖限制，从而永生化。（3）结合干扰素调控因子－3（IRF-3），降低干扰素β（IFN－β）表达功能，导致病毒免疫逃逸。（4）黏附肿瘤坏死因子（TNF），防止细胞凋亡［12］。（5）可与E6靶蛋白等相互作用，影响细胞凋亡。E7 蛋白促细胞恶性转化的主要机制有：（1）与视网膜母细胞瘤蛋白（Rｂ）结合使细胞永生化。（2）可抑制ｐ27、ｐ15 和ｐ21等细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDKＩ）的作用，从而驱动细胞周期，引起细胞过度增殖。（3）使蛋白质磷酸化而被灭活，进而释放后续转录因子 E2F 并引起细胞过度增殖［13］。此外，E6 和E7 蛋白可协同作用，使中心体复制与细胞周期脱耦联，干扰纺锤体检测点功能，进一步导致肿瘤细胞的发生和发展。&&& &&& 3.2& HPV与端粒酶& 端粒酶是使端粒延伸的反转录 DNA 聚合酶。正常情况下不表达，但在 85％以上的肿瘤细胞中呈阳性表达。已报道宫颈癌组织中端粒酶阳性率可达 92％，且多呈强阳性。目前已证明 HPV 感染和端粒酶的活性相关［14］，端粒酶的激活是高危型 HPV 感染宫颈上皮后，由 CIN 向癌转化过程中的关键步骤［15］。&&& &&& 3.3& HPV与免疫& HPV感染后，影响机体防御病毒的免疫系统，细胞免疫、体液免疫及局部免疫反应均发生相应改变。有效的细胞免疫可清除已存在的HPV感染，而体液免疫则能阻止同一亚型的HPV再次感染。尽管HPV衣壳蛋白具有很高的免疫原性，但HPV却能使细胞表面MHCI类分子表达下降，并抑制抗多肽MHCI类分子复合体转运至细胞表面，从而阻止病原肽有效地在感染早期呈特异的T效应细胞，降低CTL对感染细胞的杀伤作用，直到感染后期或恶变时，抗病毒免疫反应才开始作用［16］。HPV感染后是否导致瘤样病变主要取决于HPV亚型和个人的免疫状态。免疫力低下的人群，如有症状的艾滋病患者、慢性移植排斥反应者及长期大量使用免疫抑制剂患者，HPV感染率比正常人高。因此，不同患者感染同一亚型的HPV和同一患者感染不同亚型的HPV，可产生不同的结局。&&& &&& 4& HPV的检测方法及应用&&& &&& 4.1& PCR检测& 包括常规PCR检测、实时荧光定量PCR检测(FQ-PCR)和PCR结合反向点杂交技术检测等。它们不仅可以对HPV感染者进行准确的早期诊断，而且能对HPV快速分型，方法简便、灵敏度高、特异性强。但荧光定量PCR检测主要针对HPV6、11、16和18亚型感染，其他亚型感染则会漏诊。&&& &&& 4.2& 杂交捕获DNA分析& 该分析是由Digene公司推出的非放射性HPV-DNA分析系统，联合应用高效液相杂交法和敏感的化学发光信号扩增系统。现为第2代杂交捕获法（HCⅡ），能检测13种高危型HPV（HR-HPV）(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68)和5种低危型HPV（LR-HPV）(6、11、42、43和44)。灵敏度和特异性均较高，比第一代更可*。操作相对简便，条件要求低，目前已广泛应用。HCⅡ的缺点为仅能定量不能分型。Agorastos等［17］报道高危型HPV检测（HCⅡ）联合细胞学检查，对于CINⅠ患者诊断的灵敏度、特异度分别高达100%、97.2%，因此临床意义重大。两种方法联合使用，既减少了不必要的阴道镜检查及病理活检，同时可延长随诊间隔时间，作为宫颈病变治疗后随访指标。&&& &&& 4.3& 原位杂交技术& 使用放射性或非放射性DNA或RNA探针标记细胞或组织，能够定位，且假阳性率低。但对病毒复制较少的宫颈癌及浸润癌，其敏感性较低，仅为40%～50%。&&& &&& 4.4& 组合靶基因自动检测& 应用基因芯片和电传感技术对HPV进行快速分型检测，基因芯片可对HPV多种亚型同时检测，是多种亚型感染检测的好方法，但应进一步完善以提高其敏感性和特异性。&&& &&& 4.5& 其他& Gupta等［18］发现，从感染HPV的女性及性伴侣感染HPV的男性中，无创性地留取尿液即可进行HPV-DNA检测，女性病例中HPV阳性检出率为83%，男性为67%，差异均有显著性，因此认为此法可以用于共同监视男性和女性生殖道HPV感染，且简便易行无创伤。因HPV不能在体外组织细胞中增殖，故血清学指标出现缓慢。Keng等［19］证实，早期宫颈浸润癌Ⅰb及Ⅱa的患者中，24.1%血清中可检测出HPV感染，且血清HPV阳性者预后较差，这与临床上针对早期宫颈癌术后患者必要时补充联合放化疗的原则相一致。确定具有参考价值的血清指标和尿液作为宫颈癌诊断、治疗、检测及随诊的可*依据，是我们今后研究的目标。&&& &&& 5& HPV的治疗及疫苗研究进展&&& &&& 5.1& HPV临床治疗&&& &&& 5.1.1& 药物治疗& 包括全身口服用药，如利巴韦林；局部药物治疗女性外阴、阴道及宫颈 HPV，包括 5-FU、鬼臼毒素、三氯醋酸软膏；以及抗病毒中药进一步开发，如以莪术油为主要成分的药物（如保妇康栓）等。&&& &&& 5.1.2& 局部物理治疗& 目前临床常用的局部物理治疗有微波、激光及冷冻等。其中微波适用于较早期病变，或无病灶的亚临床感染；激光常用于较表浅病灶；冷冻针对较平坦的病灶。&&& &&& 5.1.3& 免疫治疗& 临床常用的免疫药物为干扰素，该药能提高全身和局部免疫功能，降低 HPV感染及复发率。如目前已使用的重组人干扰素、α-2b胶囊等。白介素-12(IL-12)也常用于临床HPV感染治疗中。Lui 等［20］研究认为，mIL-12 可激活自然杀伤细胞及促进干扰素释放，抑制 HPV-DNA阳性肿瘤细胞生长。可见免疫治疗的应用越来越广泛，且疗效较好。&&& &&& 5.1.4& 手术治疗& 手术治疗适用于范围广、体积大、浸润深的病变，但手术切除后应配合药物治疗，以防术后复发。&&& &&& 5.2& HPV疫苗研究进展& HPV在体外难于培养且自身具有致癌性，因此，完整的病毒颗粒不可能发展为疫苗。现研制的HPV疫苗大多属基因工程疫苗。其中预防性疫苗可诱导有效的体液免疫应答来抵抗HPV感染，而治疗性疫苗则通过刺激细胞免疫应答来清除病毒感染或已变异的细胞。&&& &&& 5.2.1& 预防性疫苗& 预防性疫苗主要采用L1和（或）L2病毒体结构蛋白，合成病毒样颗粒（VLPs）。其在形态上与HPV非常相似，但不含病毒DNA。动物实验表明，经接种免疫后，VLP可保护动物免受同种HPV感染。Koutsky等［21］发现，HPV16疫苗能减少HPV16感染及与其相关的CIN发生，最终降低宫颈癌发生率。&&& &&& 5.2.2& 治疗性疫苗& 治疗性疫苗针对已感染HPV的妇女，目的在于减轻或消除体内已存在病变，阻断其发展。分为多肽蛋白质疫苗、基因疫苗和载体疫苗，具体有：（1）多肽蛋白质疫苗：HPV引发上皮细胞转化并最终导致癌变，主要由其转化基因E6、E7造成，因E6、E7蛋白本身免疫原性较弱，且不易被降解，故疫苗多修改或融合为其他蛋白，以提高免疫效果。多肽疫苗为 E6、E7与人HLA型相配的多肽片段，使用佐剂诱导机体产生CTL反应来治疗HPV感染。多肽疫苗安全，容易储存和处理，有理想的靶特异性。目前已研制出多个肽类疫苗，部分进入Ⅰ期或Ⅱ期临床试验。蛋白质疫苗包括融合蛋白和嵌合蛋白疫苗，融合蛋白疫苗由HPV早期蛋白相互融合或早期蛋白融合为其他蛋白，能更好地激发机体免疫功能。嵌合蛋白疫苗由HPV晚期蛋白L1和L2的末端与早期蛋白相融合，以激发对早期蛋白的免疫。（2）基因疫苗：采用基因载体携带E6或E7基因进入抗原呈递细胞，表达抗原蛋白分子，被机体免疫系统识别后清除HPV细胞，基因疫苗分为 DNA和RNA疫苗。Mantovani等［22］编码E6和E7抗原决定簇的DNA病毒疫苗，在动物模型上表现出治疗性效果。近来Hsu等［23］证明DNA展开性RNA复制子生成的HPV疫苗，E7特异性CTL活性明显，故抗肿瘤效果显著。目前DNA疫苗已进入临床前期阶段，在人体内的安全性及远期效果仍在观察中［24］。（3）载体疫苗：载体分为病毒和细菌，病毒载体疫苗作为一种有效而呈递HPV蛋白的方法，长期以来被广泛研究，目前常用的病毒载体包括重组痘苗病毒、腺病毒等。细菌载体疫苗能编码对抗原呈细胞有益的基因或蛋白质粒。采用减毒沙门菌属释放隐藏在HPV核心抗原颗粒中或HPV16 VLPs内的HPV E7［25］，作为治疗HPV的疫苗。（4）其他：如联合疫苗，Chen等［26］采用最佳辅助方法，将多种病毒载体与核酸疫苗进行不同组合，发现加入重组牛痘增强剂的DNA 疫苗抗肿瘤效果最强大，此法制备的联合疫苗使免疫应答增强、维持时间延长。&&& &&& 最近美国FDA批准了默沙东公司研制的宫颈癌疫苗上市，可防治4种类型（6、11、16、18）的HPV亚型。美国疾控中心计划免疫咨询委员会(ACIP)推荐以下3类人群使用：年龄为11～12岁的所有女孩、未注射此种疫苗的13～26岁的女孩及患有尖锐湿疣等病症的妇女。目前该疫苗的临床只针对16～26岁女性，26～45岁女性的临床试验尚在进行中。HPV疫苗的作用能维持多久，以及疫苗远期安全性如何，尚待进一步跟踪。&&& &&& 总之，HPV与宫颈癌发生、发展密切相关。然而李安信等［27］近期发现，子宫内膜癌标本均能检测出HPV，且多数为单一型别高危型感染，其中HPV18占69.53%；正常增殖期内膜HPV检出率为66.67%，正常分泌期内膜HPV检出率为16.67%，均为单一型别感染，且多以低危型别为主。表明虽然HPV已成为全球研究的热点，但仍有很多领域知之甚少。必须加强生殖健康教育，对HPV感染的高危人群严密监测、随访、定期复查和积极治疗，这对预防宫颈癌，提高女性生活质量具有重大意义。 ［参考文献］&&& 1& Ito T，Ishizuka T，Suzuki K，et al.Cervical cancer& in young Japanese women.Arch& Gynecol Obstet，):68-70.&&& 2& Frag A，Stentella P，De Ioris A，et al.Young& women，cervical& intraepithelial& neoplasia& and& human& papillomavirus:risk factors for persistence& and& recurrence.Cancer Letters，):127-134.&&& 3& Chan PG，Sung HY，Sawaya GF，et al.Changes& in& cervical& cancer incidence after three decades of& screening US women less than 30 years old.Obstet Gynecol，):765-773.&&& 4& Velema JP，Ferrera A，Figueroa M，et al.Burning wood in the kitchen increases the risk of cervical neoplasia in HPV-infected women in Honduras.Int J Cancer，):536-541.&&& 5& 王金桃，高尔生，程玉英，等.内源性雌、孕激素与人乳头瘤病毒在宫颈癌发生中的协同作用研究.中华流行病学杂志，）：370-373.&&& 6& Zur Hausen H，Meinhof& W，Scheiber W，et& al． Attempts& to& detect& virus-secific& DNA in human tumors& I Nucleic& acid& hybridizations& with& complementary RNA&&& of& human wartvirus． Int& J& Cancer，):650-656.&&& 7& 赵恩锋，张全，王彤，等.人乳头瘤病毒与液基细胞检测法在宫颈癌前病变诊断中的意义.中国体视学与图像分析，）：90-93.&&& 8& Wentzensen N，Vinokurova S，Doeberitz MK，et al.Systematic review of genomic integration sites of human papillomavirus genomes in epithelial dysplasia and invasⅣe cancer of the female lower genital tract.Cancer Research，8-3884.&&& 9& Roden RB，Kirnbauer R，Jenson AB，et al.Interaction of papillomaviruses with the cell surface.J Virol，0-7266.&&& 10& Clifford GM，Smith JS，Plummer M，et al.Human papillomavirus types in invasⅣe cervical cancer& worldwide:a meta-analysis.Br J Cancer，):63-73.&&& 11& 洪蝶，吕卫国，叶枫，等.宫颈癌及上皮内瘤变人乳头瘤病毒基因型的检测.现代妇产科进展，）：36-38.&&& 12& Filippova& M，Song& H，Connolly JL，et al.The& huan papillomavirus 16 E6 protein binds to tumor necrosis& factor (TNF) R1& and protects& cells from TNF-induced apoptosis.J Biol Chem，):.&&& 13& Crish JF，Bone F，Balasubramainian S，et al.Suprabasal expression to the human papillomavirus type 16 onconproteins in mouse epidermis alters expression of cell cycle regulatory proteins.Carcinogenesis，):.&&& 14& Oh ST，Kyo S，Laimins LA.Telomerase act Ⅳation by human papillomavirus& type 16 E6 protein:induction& human telomerase reverse transcriptase expression through myc and GC-rich SP1 bindingsites.J Virol，):.&&& 15& Ferenzy A，Franco E.Persistent human papollimavirus infection and cervical neoplasia.Lancet Oncol，):11-16.&&& 16& Konya J，Dillner J.Immunity to oncogenic human papillomaviruses.Adv Cancer Res，-238.&&& 17& Agorastos T，Dinask，Lloveras B，et al.Human papillomavirus& testing& for& primary screening in women at low risk of developing cervical cancer.Gynecologic Oncology，):714-720.&&& 18& Gupta A，Arora R，Gupta S，et al.Human papillomaviruses DNA detection in urine.J& Clin Virol，）：190-194.&&& 19& Keng FH，Soon HM，Jenn RH，et al.Clincal& significance of serum human papillomavirus DNA& in cervical& carcinoma.Obstet Gynecol，44.&&& 20& Lui VW，He Y，Falo L，et al.Systemic Administration of& naked& DNA encoding interleukin 12 for the treatment of& human papillomaviruses& DNA-positⅣe tumor.Hum Gene Ther，2002，13，(2):177.&&& 21& Koutsky LA，Ault& KA，Wheeler CM，et al.A controlled& trial of a human& papillomavirus& type 16 vaccine.N Engl J& Med，（21）：.&&& 22& Mantovani F，Banks L，et al.The& human& papillomavirus& E6& protein& and& its& contribution& to& malignant& progression.Oncogene，):.&&& 23& Hsu& KF，Hung& CF，Cheng WF，et al.Enhancement of suicidal DNA vaccine poteney& by linking& mycobaeferium& tuberculosis heal& shock protein 70 to an antigen.Gene Ther，):376-383.&&& 24& Wang J，sampath A，Raychaudhuri P，et al.Both& Rb& and& E7& are& regulated& by& the& ubiquitin& proteasome& pathway in HPV-containin Cervical& tumor& cells.Oncogene，):.&&& 25& Revaz V，Benyacoub& J，Kast WM.et al.Mucosal vaccination& with a recombinant Salmonella typhimurium expressing human papillomavirus type 16 (HPV16) L1 virus-like particles (VLPs) or& HPV 16& VLPs purified from& insect& cells inhibits the growth of HPV 16-expressing tumor cells in mice.Virology， (1):354-360.&&& 26& Chen& CH，Wang& TI，Hung& CF，et al.Boosting with recombinant& vaccine merenses HPV16-E7-specific T cell precursor frequencies of HPV16-E7-expressing DNA& vaccines.Vaccine，):.&&& 27& 李安信，尹锐，钟白玉，等.人乳头瘤病毒感染检测及其临床意义.中华实验和临床病毒学杂志，）：49-52.
上一篇文章：
下一篇文章：记住登录状态
快速登录：
一周前体检，人乳头瘤病毒59型呈阳性，
基本信息：女&&40岁
所患疾病：轻度宫颈糜烂（已到医院就诊）
病情描述及疑问：一周前体检，人乳头瘤病毒59型呈阳性，检测值13.91，其它高危型指标检查均为阴性。会得宫颈癌吗？该怎样治疗？
您输入的回答少于20个中文字，请补充输入。
有关的更多问题，
疾病百科（别名：子宫颈癌,五色带）（别名：子宫颈癌,五色带）　　子宫颈癌世界各地都有发生，是人体最常见的癌瘤之一，不但在女性生殖器官癌瘤中占首位，而且是女性各种恶性肿瘤中最多见的癌瘤，但其发病率有明显的...　　子宫颈癌世界各地都有发生，是人体最常见的癌瘤之一，不但在女性生殖器官癌瘤中占首位，而且是女性各种恶性肿瘤中最多见的癌瘤，但其发病率有明显的地区差异。我国宫颈癌的发生，在地理分布上的特点是高发区常连接成片。各省宫颈癌相对高发区的市、县也常有互相连接现象。总的趋势是农村高于城市、山区高于平原。根据29个省、市、自治区回顾调查我国宫颈癌死亡率占总癌症死亡率的第四位，占女性癌的第二位。宫颈癌患者的平均发病年龄，各国、各地报道也有差异，我国发病年龄以40～50岁为最多，60～70岁又有一高峰出现，20岁以前少见。就诊科室：妇科 肿瘤科典型症状： 多发人群：40～60岁女性 检查方法： 发病部位：子宫常用药品： 疾病自测：
&SCRIPT LANGUAGE="JavaScript1.1"&
var browVersion = parseInt(navigator.appVersion);
if (navigator.appName==\"Netscape\" && browVersion&=4) document.write("&SCR"+"IPT LANGUAGE=\"Javascript1.1\" SRC=\"http://dpvc.39.net/adpolestar/door/;ap=634CE77D_8E2A_6C24_B7DD_BF26C4CA83CB;ct=pu=san9;/?\"&&\/SCR"+"IPT&");
中国慢病管理网&&&营养科
副主任医师
中国医学科学院肿瘤医院&&&
为保障患者权益，我们仅接受有资质的医学专业人士的回答，请您先认证为医生}