数学与生物、医学
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第九章 数学与生物、医学
第一节 数学与生物学
19世纪后期，恩格斯曾指出，数学在生物学中的应用等于零。本世纪以来，数学却出人意料地与生命科学紧密地联系在一起，其结果是：在数学中出现了一个十分活跃的应用数学领域一一生物数学；在生物学中则出现了数学生物学的庞大体系。简单地说，生物数学主要是指用于生物科学研究中的数学理论和方法，包括生物统计学，生物微分方程，生态系统分析，生物控制，运筹对策等；数学生物学主要是指生物学不同领域中应用数学工具后所产生的一些新的生物学分支，例如数学生态学，数量生理学，数量遗传学，数量分类学，数量生物经济学，传染病动力学，数理医药学，分子动力学，细胞动力学，人口动力学，以及神经科学的数学模拟等。今天，数学几乎触及到生物学的每一个领域，例如分子生物学：生物化学、生物力学、生物经济学、种群动力学、流行病学、医学、免疫学、细胞生物学、资源管理、神经网络等。
由于数学对生物学的发展产生了深远的影响，德国一位生物统计学家高（Goh）说："这门学科（指生物学），由于应用了数学，获得了第二次生命。"在生态学的研究中，所需要的数学知识更广泛，更深刻。因此，加拿大著名的生物学家E.C.匹娄（Pielou）说"生态学本质上是一门数学"。近代生物科学的发展有两个特点，一是微观方向的发展，?细胞生物学"，"分子生物学"，"量子生物学"等的产生。显微镜的出现使得生物科学向微观方向发展成为可能。在显微镜下人们可以看到生物的细胞及其结构，但显微镜无法使人们了解各种细胞群体之间的互相作用。作为一个系统，研究它的发展过程以及趋势，这就必须用数学方法来进行。人们可以通过显微镜观察和实验去了解生物细胞的各种特性，但不能得到综合的结论，而这种结论也必须运用数学方法来得到，因此可以说数学方法对生命科学微观方向的发展是必不可少的。生物科学另一发展趋向是宏观方向.从研究生物体的器官、整体到研究种群、群落和生态圈。对生物体、生物器官、细胞分子的研究可以通过观察和实验来进行，但是生态学研究则不是这样，数学推理显示了特别的重要性。例如，人们预测长江上游的森林砍伐将使长江成为第二个黄河，这个预测只能通过推理（数量的推理）来完成，不可能用作实验的办法来证实。
本世纪20年代中期，意大利生物学家迪安康纳在研究地中海各种鱼群的变化及其相互影响时发现，鲨鱼及其它凶猛大鱼的捕获量在全部捕鱼量中的比例有戏剧性的变化。年在阜姆港有如下的统计数据：年 份 16 19 22 1923凶猛大鱼的捕在量 11.9 21.4 22.1 21.2 36.4 27.3 16.0 15.9 14.8 10.7占捕鱼总量的比例。
迪安康纳为在第一次世界大战期间凶猛大鱼的捕获量成倍增长而感到困惑。一种理由是：由于战争使渔业萧条，捕鱼量下降，因而供凶猛大鱼食用的鱼较多，从而使大鱼有了大幅度的增加。但是这个理由无法回答这样一个问题：捕鱼量小，作为大鱼猎物的小鱼也应该多起来，大鱼虽然也会增多，但其总体比例似乎应该不变。是什么原因使得大鱼的增长大大超过一般小鱼的增长呢？迪安康纳竭尽一切生物学上的解释都不能解开这个谜，转而求助于他未来的岳父--著名的意大利数学家伏尔泰拉（）。伏尔泰拉建立了一个数学模型，用微分方程组
描述捕食者与猎物之间的相互消长，得到的解为：其中H和P分别表示猎物和捕食者的平均数，a1，a2，b1，b2都是参数，c是捕鱼量。可以看出：当捕鱼者C增加时，捕食者P减少，猎物H增加；当C减小时，P增加而万减少。数学模型终于给生物学一个满意的答复。在上述数据中，年间因战争使捕鱼量下降，凶猛大鱼的数量增加；战争结束后捕鱼量逐渐增加，凶猛大鱼的数量便逐渐下降。
这一模型所揭示的规律现在称为伏尔泰拉原理，它是使用数学方法成功地解决生物学难题的早期范例，并已在生物学中得到广泛应用。例如使用剧毒农药杀虫，常常会把害虫及其天敌一起大量毒杀，根据伏尔泰拉原理，这会使害虫的天敌数量下降更快，最终引起不利后果。这就是不能大量使用剧毒农药的原因之一。
微分方程被用于生理学，组合方法被用于发生链，概率论被用于流行病学，神经生理学中要使用图论，蛋白质工程要用数学模型，临床实验要用统计方法。新应用的单子可以无休止地开列下去。数学生物学是今天应用数学最振奋人心的前沿之一，它充分显示了数学的威力相多方面的适用性。这些数学工具帮助人们把生物学研究推到了科学的前沿一一了解生命和智力。
在当代，数学模型被广泛应用于生理学领域，例如心脏、肾、胰、脏、耳朵和许多其它器官的计算模型。随着近年在计算技术和数值草法方面迅猛的发展，出现了前所未有的机会。人们能充分详细地模拟人体流体动力学功能并运用于认识和治疗疾病。混沌动力学和分维几何学正在被用于研究流行病的爆发模式，建立流行病的动力学模型。绝大多数流行病的爆发是混沌的。混沌来自非线性，而生命世界是非线性的世界，因此混沌在其中无处不在。
恩格斯一百多年以前的自然辩证法，他对数学下了一个很好的定义，他说数学是关于现实世界的数和形的科学。数学在物理学中有很多应用，数学在化学中有一些应用，数学在生物学中的应用等于零。这是恩格斯在一百多年前说的，如果我们死抱着教条不放，我们能够说数学在生物学中的应用为零吗？数学也好，生物学也好，都有一个分支叫生物数学。DNA测序，我们说23条染色体一共有30亿个碱基对，我们说中国科学家参与人类基因组测序1％，也就是说中国科学家测了第三对染色体短臂上的三千万个碱基对，这些里面没有数学吗？
数学与生物已密不可分，各种数学方法在生物学中的应用已相当广泛。动、植物、微生物及农林、医、环境等领域以充分展示了生物数学的应用与发展。
例如生物信息学是在数学、计算机科学和生命科学的基础上形成的一门新型交叉学科；是指为理解各种数据的生物学意义，运用数学、计算机科学与生物学手段进行生物信息的收集、加工、存储、传播、分析与解析的科学。近年来随着快速序列测定、基因重组、基因芯片、多维核磁共振等技术的应用，生物学实验数据呈爆炸趋势增长，同时计算机和国际互联网络的发展使对大规模数据的贮存、处理和传输成为可能。作为一门新的学科领域，它是将基因组DNA序列信息分析作为源头，在获得了蛋白质编码区的信息之后进行蛋白质空间结构模拟和预测，然后依据特定蛋白质的功能进行必要的药物设计。大量多样化的生物学数据资源中必然蕴涵着大量重要的生物学规律，这些规律是我们解决许多生命之谜的关键所在；然而继续沿用传统手段以人脑来分析如此庞杂的数据实在是太勉为其难了！随着实验数据的急剧膨胀迫使我们不得不寻求一些新的强有力的工具去利用它们！数学方法和思想,以及计算机和国际互联网资源在生物信息科学中所发挥的重要作用。
在二次世界大战以前，应用数学的研究对象绝大部分与物理学有关。二次大战促成了高等数学在力学和其它工程方面的应用。在科学家的眼中，20世纪是物理学的世界，21世纪是生物学的世界，因此，21世纪应用数学家所面临的挑战是为生物科学建立数学理论。我现在用以研究蛋白质结构的数学理论就是海森堡50年前提出来的湍流理论。将数学应用到生物科学的研究具有长远的前途，充满了机会。我预期15年以后，这类研究的成果会成为生物学及应用数学两科中的主流，成为本科生教育的一个主要部分。我现在可以作这样一个预测：传统应用数学的经验可以在生物学的研究上发挥力量。
第二节 数学与医学
一、人体的数学化
血压：120／80
胆固醇：180
低密度脂蛋白／高密度脂蛋自：179／47
甘油三酯：189
葡萄糖：80
体温：98.7°F
在今天的医学上，我们作为病人，经受着数字和比率的轰击，它们分析我们的健康，分析我们身体的功能如何。医生们力图确定正常数值的范围。数字和数学看来到处都是。事实上，在我们的身体里，我们的心血管系统网络、被我们的身体用来引发动作的电脉冲、细胞相互联络的方式、我们骨骼的设计、基因的实际分子构造——这一切都具有数学原理。因此，在用数量表示人体功能的努力中，科学和医学就求助于数字和其他数学概念。例如，已经设计出一些仪器，把身体的电脉冲转化成正弦曲线，从而使输出得以比较。从心电图、肌电图、超声波诊断结果上显示出来的是曲线的形状、振幅和相移。所有这些对于受过训练的技术人员都是资料。数字、比率和坐标图是数学适用于我们身体的一些方面。让我们考察另外一些数学概念，看看它们是怎样与身体相联系的。
医学中应用数学方法的一个典型例子是计算机数值诊断，即利用数学的信息理论、数据处理技术以及电子计算机这个强有力的工具，对病患者的症状表现和各种化验和检验指标进行数学加工分析，做出疾病的定量诊断结果。它与临床诊断不同。临床诊断是医生根据自己的经验和理论知识的推理做出最有可能的判断，诊断的准确性与医生本人的经验和知识水平有着直接的关系。而数值诊断则不然，它依赖于大量的历史诊断记录和对这些资料的数学处理方式。已诊断病例越多，症状资料越详细，处理方式越得当，就越能得到较确切的诊断结果。
糖尿病是一种新陈代谢病，常常是通过葡萄糖耐量试验（GTT）来诊断，这种诊断方法的最大困难是对于轻度糖尿病患者的诊断没有公认的准则。三个医生在解释同一试验结果时可能作出三种不同的诊断。例如，纽约罗得岛有这样一个病例：看了一个病人的GTT后，一个医生诊断为糖尿病；另一个医生则认为是正常的；而另一位专家却断定病人是患了垂体瘤。
60年代中期，美国的Rosevear和Molnar医生，以及Minnesota大学的Ackerman和Gatewood教授，他们根据生物学中的寸一些事实，建立了描述血糖调节系统的数学模型，分析了这个数学模型的解，由一、二个参数就可得到区分正常人同轻度糖尿病患者和潜性糖尿病患者的准则。这模型为：
dx/dt＝fl（x，y）＋J（t）
dy/dt＝f2（x，y）
dx/dt＝f1（x，y）＋J（t）
dy/dt＝f2（x，y）
其中，x为血糖浓度，y为纯激素浓度，fl与人分别表示x和y的变化率，J（t）是血糖浓度增加的外界速率。
对数据作大样本分析，医学研究人员就能将疾病与人们的生活方式和营养状况联系起来作分析。因此，数据分析使人们有可能对流行病学进行一般性研究。计算机能提供血液和小便的自动分析，借助计算机还能对人的内部器官作断层扫描，从而使医疗诊断发生革命性的变化。不久，人们将能用计算机对病人作简便而又无害的试验，以预测今后十年到二十年内患病的危险。从这些例子我们看到数学方法是诊断疾病的一个可靠的理论工具，并为治疗疾病提供了新的可能性，它在医学的研究中正起着越来越重要作用。
如果你认为把密码和玛雅象形文字译解出来是富有刺激性和挑战性的，你可以想像自己能解开被身体用于通信的分子密码。目前科学已经发现白血球与大脑相联系。身心之间通过许多生物化学制品的总汇互相联络。译解这些细胞间的通信密码，将对医学产生惊人的影响，正像我们增加了对遗传密码的了解，正在揭示健康领域的许多细节一样。DNA中双螺旋线的发现是另一个数学现象。但是螺旋线并不是存在于人体中的唯一的螺线。等角螺线存在于许多关于生物生长的领域——可能因为它的形状不随生长而改变。你可以在你头上的头发、你身上的骨头、内耳的耳蜗、脐带，甚或你的指纹印迹的生长模式中找寻等角螺线。
身体的物理学和物理性质也导致其他数学概念。身体是对称的，这有助于使它获得平衡和重心。脊柱的三条曲线除了实现平衡外，在健康方面和使身体获得体力以抬起自己的体重及其他负载方面都很重要。艺术家们例如伦纳多·达·芬奇和阿尔布雷希特·丢勒都试图表明身体符合各种不同的比例和量度，例如黄金分割。
听起来可能令人惊讶的是，混沌理论在人体中也有它的位置。例如，在心律不齐的领域，正在研究混沌理论。对于心搏以及使某些人的心搏不正常的原因的研究说明，心搏看来是符合混沌概念的。此外，脑和脑波的功能以及脑失调的治疗也与混沌理论有关。
在分子层次上研究人体，我们发现了数学的迹象。在侵入人体的各种病毒的形状和形式中，存在着几何形状，例如各种多面体和网格球顶结构。在艾滋病病毒（HTLV-1）中，发现了二十面体对称和一个网格球顶结构。DNA构形中的纽结点已经促使科学家们用纽结理论中的数学发现去研究由DNA链所形成的环和纽结。纽结理论中的发现和来自各种不同几何学的概念已经被证明为遗传工程研究中的无价之宝。
科学研究与数学的结合，对于发现人体奥秘和分析人体功能来说，是必要的。
第三节 DNA与CT
如果说二次大战以前，数学主要用于天文、物理，那么，现在数学已深入到化学、生物和经济、管理等社会科学中。例如，DNA是分子生物学的重要研究对象，是遗传信息的携带者，它具有一种特别的立体结构——双螺旋结构，后者在细胞核中呈扭曲、绞拧、打结和圈套等形状，这正好是数学中的扭结理论研究的对象，北京大学姜伯驹教授对此深有研究。
曾被认为十分纯粹和抽象的拓扑学不仅已经进入生物学领域，对生物学的基础理论研究产生多方面的影响，而且以出人意料的方式直接进入了医学。例如，著名的酶整合酶把两个双螺旋DNA分子切成两个，一个长DNA分子和一个小的、环形的DNA分子，并且把较小的分子绞接在较长的分子上。环连的双股圆环，称做环连体，似乎相当普遍。在一种引起昏睡病的人体寄生虫锥虫的身体内，出现环连的圆环的复合体。用药物溴乙啶来处理，就使得这些圆环缠绪在一起不能解开，从而防止这些寄生虫进一步繁殖。这样一来，昏睡症可以用拓扑学来治愈了（尽管实用上并不用这个药，因为它有严重的副作用）。许多药物及抗生素都干扰改变超螺旋的酶的作用，从这一原理出发，许多疾病都将获得新的治疗途径。DNA分子是生物传宗接代的主要物质基础，它是遗传信息存储的基本单位，许多有关生命起源的重大问题都依赖于对这种特殊分子的性质的深入了解。因此，关于DNA分子的结构与功能问题，几十年来一直吸引着许多生化学家和遗传学家们的注意。最近十几年来，科学家们越来越清楚地认识到，DNA分子的三维空间的拓扑构型对它在细胞里如何发挥其功能有重要影响。
人们常认为DNA分子的空间构型是双螺旋，两条互补核苷酸链缠绕在一条共同的笔直的轴上。然而，现在已搞清楚，这一双螺旋的轴往往不是直的，而是弯曲的。实际上，双螺旋会以多种形式在空间盘绕而形成更高一级的新的螺旋--称之为超螺旋。
DNA分子的超螺旋的空间结构是一种普遍现象，全部的DNA肿瘤病毒和许多细菌的DNA分子的空间构型等呈现多种形式的超螺旋结构。人们不免要问，这些超螺旋结构之间差异怎样识别？各种形式的超螺旋是怎样影响它们在细胞里发挥其功能？它们是怎样影响DNA的复制？又是怎样影响DNA的转录以及转录速度？DNA分子的空间构型发生怎样的形变才有可能使它的基因重组和重排？怎样的形变不会使遗传信息发生变化？等等，所有这些问题都离不开DNA分子的空间构型的拓扑描述。离不开拓扑学中的同胚、同伦、合痕以及有关打结理论方面的知识。当我们把平面或空间中一个图形，设想为由弹性橡皮薄膜做成时，那么我们假定它可以伸缩、可以（任意地）改变形状，如果在某个形变过程中，始终没有出现撕裂、始终没有把P上不同的点粘在一起，那么我们就称图形P在这个过程中是一个橡皮形变过程（注意，这里的橡皮形变过程实际上是拓扑学中合痕概念的一个特例）。如果DNA分子在某一过程中，不管它在空间是怎样的旋转、怎样的拉伸、怎样的缠绕、怎样的卷曲，只要它在上述过程中是橡皮形变过程，那么不难证明：在这个过程中，这个DNA分子的遗传信息一定不变。要想一个具有超螺旋结构的DNA分子得以复制，这个超螺旋结构必须经历一个非橡皮形变的过程，换言之，必须先进行适当的撕裂，把两条互补股链分开，再重新缝接起来，才能由一个DNA分子复制成两个DNA分子。因此，DNA分子超螺旋结构的拓扑型的转化是DNA复制的先决条件，而且也是基因重组和重排的必要步骤。不仅如此，生化学家们最近知道，另一个拓扑概念一一超螺旋度还影响到复制与转录速度。由此可见，拓扑学中一些基本概念在探索DNA分子奥妙过程中起了重要作用。如果我们人类能够改变某些细菌和病毒的遗传结构，即人为地改变DNA分子拓扑型，那么可能导致细菌和病毒的DNA分子的生物学宗旨的变化。由于人类和许多经济动植物的疾病跟这些细菌、病毒有关。因此这些细菌、病毒的DNA分子的拓扑型的转变，可能在医学、农业、畜牧业上带来根本的好处。看来，这是人类征服大自然的一项带有战略性的任务。
下面两项有关生物、医学和化学的高技术中，数学起着关键性作用。X射线计算机层析摄影仪（简称CT）的问世是本世纪医学中的奇迹，其原理是基于不同的物质有不同的X射线衰减系数。如果能够确定人体的衰减系数的分布，就能重建其断层或三维图像。首创CT理论的A．M．Cormark（美）及第一台CT制作者C．N．Hounsfield（英）因而荣获1979年诺贝尔医学和生理学奖。
没有什么能比在诺贝尔奖背后的许多数学迹象更能说明数学在生命科学中的潜力。X射线计算机层析摄影仪（简称CT）的问世是本世纪医学中的奇迹，其原理是基于不同的物质有不同的X射线衰减系数。如果能够确定人体的衰减系数的分布，就能重建其断层或三维图象。但通过X射线透射时，只能测量到人体的直线上的X射线衰减系数的平均值（是一积分）。当直线变化时，此平均值（依赖于某参数）也随之变化。能否通过这个平均值以求出整个衰减系数的分布呢？人们利用数学中的J.拉东（Radon，）变换解决了这个问题，如今拉东变换已成为CT理论的核心。首创CT理论的A.M.科马克（Cormark，美）及第一台CT制作者C.N.洪斯菲尔德（Hounsfield，英）因而获得了1979年诺贝尔医学和生理学奖。1984年的诺贝尔化学奖授予生物物理学家H.豪普特曼（Hauptman），奖励他在X射线晶体照相术中采用傅立叶（Fourier）分析方法的重大成果。
80年代后期兴起的磁共振显像（MRI）的主要技术之一也是数学方面的，它以19世纪发展起来的傅立叶变换的快速精确的反演为主要特征。由于其作用象旋转着的小磁铁一样的氢原子的密度未知，在MRI中用一块大磁铁和缠绕线圈测量患者体内的共振磁场。用来重构氢密度的数学方法经常是应用于测量信号的反傅立叶变换。这能确定磁旋子的密度，或患者体内氢原子的浓度，它依次给出内部组织的图象，就象CAT扫描，但图象要好得多。
另一项高技术是H．Hauptman与J．Karle合作，发明了测定分子结构的新方法，利用它可以直接显示被X射线透射的分子的立体结构。们应用此方法，并结合利用计算机，已测出包括维生素、激素等数万种分子结构，推动了有机化学、药物学和生物学等的发展；二发明人分享了1985年的诺贝尔化学奖。由此可见在此二项技术中数学的关键作用。
第四节 遗传病与数学
人的某种遗传学病（如色盲），在一群体中是否会由于一代一代地遗传而患者越来越多？20世纪初有些生物学家认为确会如此，如果这样，那么势必后代每个人都会成为患者。Hardy利用简单的概率运算，指出这种说法是错误的。他证明了：患者的分布是平稳的，不随时间而改变。差不多同时，德国的一位医师Weinberg也得到同样的结论。这一发现被称为Hardy－Weinberg定律。
下面请看一个糖尿病的诊断的数学模型
一. 背景和问题
1. 糖尿病（Diabetes）：胰岛素相对或绝对不足引起的以糖代谢紊乱，血糖增高为主的慢性疾病。
10. 症状：早期无症状；晚期多尿、多食、多饮，消瘦、无力等临床表现，化验结果血糖、尿糖指标增高。
20. 危害：易并发感染心脏病、肾病、视网膜病变，引起心肌梗死、中风、肾功能衰竭、白内障失明等后果。
30. 血糖调节系统
血糖（Blood Glucose）：血液中的葡萄糖，为体内所有组织和器官的能源。安静、空腹时正常含量 70 ~ 100 mg / 100ml。持续血糖过高或过低为病态。
血糖在其自我调节的过程中，受到各种激素（Hormones）及其代谢物质的影响和控制。其中有
胰岛素（Insulin）：由胰脏的 b 细胞分泌的一种蛋白质激素。血糖（BG）增高时刺激分泌胰岛素促进组织对葡萄糖的吸收，并将多余的糖变成糖原(Glycogen)存储于肝脏中。
高血糖素（Glucagon）：由胰脏的α细胞分泌的一种蛋白质激素。血糖降低时刺激其分泌，抑制肌体对糖的吸收，并增加糖原转化为G的速度。
肾上腺素（Epinephrin）肾上腺髓质分泌的激素。属于应急机制的一部分。当BG极低时，加快糖原转化成葡萄糖的速度，抑制分泌胰岛素和细胞吸收葡萄糖，以便很快增加血液中葡萄糖的浓度。
其它：糖皮质素、甲状腺素、生长激素等。
40. 致病机理：人体自身不能提供足够的胰岛素以消耗体内多余的糖分，致使血糖增高而无法控制。
50. 诊断（1960年前制定的诊断）方法：葡萄糖耐量检查GTT（Glucose Tolerance Test）： 空腹测血糖G0；服用G= 75克葡萄糖，并于0.5、1、2、3小时测血糖，描出血糖曲线。比较血糖曲线与标准的偏差
正常人的血糖曲线 糖尿病人的血糖曲线
比较 从复杂的检查结果难以区别正常人与糖尿病患者
2. 问题：如何通过血糖曲线的分析给出一个可靠的解释GTT检验结果的标准。
1965年左右，美国明尼苏达大学的 Ackerman 和 Gatewood 博士建立了如下的模型，用以描述GTT过程中的血糖调节系统，再从这个模型中选择一个参数来区别正常人与糖尿病患者。
10. 只考虑血糖浓度G和以胰岛素为代表的激素H的相互作用。
20. 没有外界摄入时，人体内有一个平衡状态G0、H0。
30. 只考虑血糖和激素浓度在平衡状态G0、H0附近的小偏差。
2. 简化的血糖调节系统
3. 简化调节机制
4. 模型：设G(t), H(t) 分别表示t时刻血糖与激素的浓度。则有dG/dt=F1(G, H) dH/dt=F2(G, H) 其中，F1(G, H)，F2(G,H)分别表示血糖浓度的变化和激素浓度的变化率对G、H的依赖关系。存在G0,, H0 ，使得 F1(G0, H0)=0 和 F2(G0, H0)=0。称 G0,, H0 为平衡态，
5. 线性近似 令g(t)=G(t)-G0, h(t)=H(t)-H0.
则 dg/dt=dG/dt=F1(G0+g, H0+h) dh/dt=dH/dt=F2(G0+g, H0+h )
当 g(t), h(t) 充分小时, 将 F1, F2 在 (G0, H0) 附近展开并略去高阶无穷小, 得到在平衡态(G0, H0)附近的局部线性化方程组 dg/dt= - m1g - m2h dh/dt= m3 g - m4 h
其中 m1 = - ?F1/?G| (G0, H0)30, m2 = - ?F1/?H| (G0, H0) 30， m3 = ?F2/?G| (G0, H0) 30,
m4 = - ?F2/?H| (G0, H0) 30
设在 t = 0时刻， 人体内的G，H达到平衡值G0,, H0，经外部注射， 输入大剂量J的葡萄糖, 则 g(0)=J, h(0)=0. 消去方程组中的变量 h(t), 可以得到 d2g/dt2+2adg/dt+w02=0, g(0)=J
其中 2a= m1 +m4 &0, w02 =m1 m4 +m2 m3 &0
三. 求近似解. 由于血糖曲线应该成阻尼振荡形式, 因此设 a2 - w02 &0。
这时特征方程有一对共轭复根, 记为 l1,2 = - a ± i w w 2 = w02 - a2
微分方程的通解为 g(t)= C1 e-at cos(w t)+C1 e-at sin(w t) 其中C1, C2 为任意常数。整理后可得
g(t)= A e-at cos(w t-d) 最后有 G(t)= G0 +A e-at cos(w t-d)
这是一条以 G0 为平衡态的阻尼振荡曲线，与血糖曲线形状相近。
1. 参数估计 10. G0 可直接观测。 20. 其余的四个参数可以由四个不同时刻，如 ti = 30, 60, 120, 180分，的血糖观测值通过求解非线性方程组得到。 30. 如果有 n 个时刻 ( n & 4 ) 的BG观测值时可以使用非线性最小二乘法的出这四个参数的估计值。
3.91=4.5+A*exp(-a*2)*cos(w*2-b), 4.47=4.5+A*exp(-a*3)*cos(w*3-b)};
eqns := {8.06 = 4.5 + A exp(-.5 a) cos(-.5 w + b), 6.7 = 4.5 + A exp(-a) cos(-w + b),
3.91 = 4.5 + A exp(-2 a) cos(-2 w + b), 4.47 = 4.5 + A exp(-3 a) cos(-3 w + b)}
& vars:={A,a,w,b};
vars := {a, b, A, w}
& solve(eqns,vars);
{w = -2., a = . - 6. I, b = -., A = -6.},
{w = -2., A = 6., b = 2., a = . - 6. I},
{b = ., w = 2., a = . - 6. I, A = -6.},
{b = -2., w = 2., A = 6., a = . - 6. I},
{b = -2., A = 6., w = -3., a = .},
{b = -., A = -6., w = 3., a = .},
{A = 6., b = 2., w = 3., a = .}
线性逼近模型的拟和曲线
2. 参数的灵敏度
模型 G =G ( a ), 其中 a=( a, w)是参数.
若存在 M1&0, 使得 |DG/Da|&M1, 则称模型 y 在水平M1下关于参数 a 是不灵敏的。
若存在 M2&0, 使得 |Da/DG|&M2, 则称参数 a 在水平M2下关于模型 y 是不灵敏的。
模型对参数不灵敏，则参数估计中的误差将不会对模型值产生过大的影响。
参数对模型不灵敏，则模型值的测量误差对参数估计值将不会对产生过大的影响。
以上模型中主要参数为：BG 向平衡值衰减的速率a ；BG震荡的自然频率w. 不难计算?G/?a ?G/?w.、?a/?G 和 ?w/?G.。由此不难看出
1. 在 t = 0 附近参数 a ，w 对模型值都很敏感，它表明BG的微小观测误差可能导致参数估计值较大的偏差。因此BG的观测不宜在 t = 0 附近进行。
2. 无论参数 a对模型还是模型对参数 a 都有反应十分敏感的时间区间。因此包含有参数 a的有关诊断指标是不可靠的。
3. 模型对系统的自然频率 w 的反应并不十分敏感。因此它可以作为 GTT 的基本指标来进行诊断。
3. 诊断指标 取系统的自然周期 t=2p/w 作为 GTT 法诊断糖尿病的指标。对于正常人来说将有 T ￡ 4时，如果检验结果的 T 明显地大于 4 时，将诊断为轻微的糖尿病。
1. 此模型只适用于轻微的糖尿病。 通常饭后 2小时，静脉血浆糖 ≥ 140mg/dl诊断为糖尿病, 血糖正常浓度应为70~100mg/100ml。
2. 在摄入的葡萄糖被吸收 3~5 时，模型可能与数据拟合不好。它表明激素（肾上腺素）应与胰岛素分离开来单独分析讨论，因为肾上腺素的急剧上升会使 BG 迅速下降。这一现象在模型中是没有考虑到的。
3. 在模型中反应肾上腺素的作用有赖于对人体内肾上腺素浓度的准确的测量。
在多年研究的基础上， 糖尿病确诊标准得到不断改进。
1985年 WHO糖尿病诊断暂行标准
糖尿病 静脉血浆糖(mmol/L)
空腹血 3 7.8
GTT 2h 3 11.1 （200mg/dl）
空腹血 & 7.8
GTT 2h 7.8 ~ 11.1
1996年 美国糖尿病协会诊断标准
糖尿病 静脉血浆糖(mmol/L)
空腹血 3 7.0
GTT 2h 3 11.1（200mg/dl）
空腹血 6.11 ~ 7.0
GTT 2h 7.8 ~ 11.1
现有三组GTT法在五个时刻观测的BG数值，请你利用MATLAB求解非线性方程组的功能给出糖尿病模型参数的估计
t 0 30 60 120 180
BG1 4.50 8.06 6.70 3.91 4.47
BG2 6.40 8.15 11.43 12.55 9.90
BG3 6.51 11.41 16.18 12.84 5.33
第五节 中医学与数学
中醫學與數學有著密切的關係。中醫學是中國古代數學等古代宏觀科學與當時醫療實踐相結合而産生的。在21世紀的今天，當代數學的最新成就必將對中醫學的發展産生重大的影響。幾百年來，一直是帶頭學科的物理學與數學的關係足以作爲中醫學數學化的借鑒。物理學的研究應用，就是不斷地要求用數學表達出來而前進的，這也就促進了數學的發展。中醫學也是在要求用數學表達中産生並前進的。中醫學産生的源頭之一就是中國古代數學。中國古代數學曾對中醫學的産生起過巨大的推動作用。中醫學産生於兩千多年以前，當時，奴隸社會向封建社會過度，思想大解放，諸子蜂起，百家爭鳴，出現了很多傑出的思想家、科學家。當時的宏觀科學，包括天文、曆法、地理、氣象、數學、生物、社會、心理、哲學等，中國古代科學、人文的研究方法和成果與當時的醫療實踐相結合，産生了中醫學，又經過歷代不斷發展，終於形成了今天的中醫學體系。中國古代數學的成就是令人矚目的。中國古代數學對數的認知是從“象”開始的。如《左傳·僖公十五年》紀緯簡子雲：“物生而後有象，象而後有滋，滋而後有數。”此語闡述了數的發生，從物質客觀狀態的“象”，到認識世界的繁富，最後達到理性的抽象與歸納而爲“數”。
中醫學的數學特色最突出的就是象數思維，這種思維中，“象數”中的“數”，是“象”的抽象。應該指出的是，中國古代數學儘管應用過卦爻符號和創造了算籌符號，發明了十進位制演算法，但中國古代的數學論述，並沒有通過縮寫階段發展到符號階段，仍然以加減等文字論述來運算，抽象化不充分，屬於一種大數法則。因此，這種運算就帶上了某種思辨的色彩。正如《素問．五運行大論》說：“不以數推，以象之謂。”屬於一種唯象理論，以“象”爲主，論述客觀事物的有序性。中醫學的經典著作《黃帝內經》開宗明義就指出“法於陰陽，和於術數”。即指人的保健要按數的規律和方法來做。古代醫學家用某些數學模型構建人體模型，如：道生一，陰陽爲二，天地人三才，四時，五行臟象論，六經辨證等，用這種模型指導臨床，這種模型我們稱之爲“唯象識別系統”。這種系統思維來自於《周易》。
唐代孫思邈說：“不知易，不足以言太醫。”中醫理論中的陰陽五行學說、氣化學說、經絡學說、藏象學說、藥物歸經、藥物的升沉浮降、四氣五味、五運六氣學說、子午流注學說等都與《易經》有著淵源。《易經》源於中國古代天文學，有一套完整的數理系統。《內經》中有大量解釋《易經》之數理關係的論述，《易經》與《內經》實際上是與數學有關的一門科學巨著。
易學是中醫的代數學。易學用太極、八卦、經絡的方式，用陰陽五行的方法去認識宇宙、社會和人體。除醫學外，易學原理廣泛應用於文學、史學、哲學、天文、地理、生物、數學、物理、化學、軍陣、武術、氣功、美術、樂律、舞蹈、社會學、心理學、人際關係等。易的含義有三，即不易，變易，簡易。
中醫理論的源頭在易學。五運六氣，天人合一、陰陽五行、臟腑經絡、辨證論治等，均與易學有密切關係。故有“醫易相近”這一名言。《素問．氣交變大論》說：“善言天者，必應於人。善言古者，必驗於今。善言氣者，必彰於物。善言應者，同天地之化。善言化言變者，通神明之理。”這就是說，天人之間，古今之間，形氣之間，感應之間，變化與神明之間，存在著相互關係，存在著共同規律，存在著內在聯繫，我們必須善於互相驗證，彼此滲透，才能弄清它的“玄冥幽微，變化難極”之理。
取象比類是以“易經”爲代表的中國哲學的方法論與認識論對萬物進行認識的方法。取象比類的方法，是把宇宙萬物的共性抽象出來，加以分類、歸納、整理出規律性的認識。由於取象比類是取象數變化的陰陽五行，故陰陽五行學說是它的基石。《素問·徵四失論》謂：“不知比類，是以自亂，不足以自明。”《素問·五藏生成論》說：“五藏之象，可以類推。”《內經》把《易經》中取象比類的方法直接引入醫道，要求醫學家掌握這種思維方法。取象比類的方法，是中國古人思維形式的核心，這是一種形象整體思維。
陰陽五行學說直接來源於《內經》，並在中醫理論中得到了詳盡的發揮。如天人相應原理，五行相生相剋、相乘相侮的平衡原理等均在中醫理論中得到補充和完善。這一學說直接指導中醫學理論的創立，這種思維方法具有宏觀的、整體的、形象的特點。這種“宏觀整體形象思維”的核心是“取象比類”方法。“取象比類”的直接解釋即“取象數比陰陽五行”。它富有時空觀念，“象”即是時間，又是空間，“類”就是時間與空間的分類組合。
《易經》在中醫理論中見不到任何數學公式，只有口訣與圖表等，令人無法一看就懂。無形中造成了間接的理解困難等不利條件。實際上在兩千年以前的中國古代，無論天文、地理、氣象、物候、醫學等均在進行象數思維。這種思維的特點是重宏觀，輕微觀；重定性，輕定量；重功能，輕實體；重直觀，輕實驗。
所謂象數思維，顧名思義就是假借“象”與“數”進行思維，取類比象，觸類旁通，“象以定數”，“數以證象”，是當時發展理性思維，認識自然界進而改造自然界的一種積極的大膽的嘗試，是一種有科學進步意義的貢獻。在這種思維形式中象與數是同一個整體，察其象可探其數，知其數可探其象。通過象數思維的推演程式去把握客體，以完成對客體的理性認識。這種思維形式爲中醫學的理性思維提供了基礎與框架，使中醫學成爲具有獨特而完整的理論體系的一門科學。這種思維形式重宏觀把握，是一種大數法則。可以認爲是中國古代的的一種宏觀數學思維方式，用這種思維方式來推演萬物的變化規律，進而運用這種規律融合於中醫學的理論與實踐中爲人類的生命健康服務。
象數運算在今天的數學中是聞所未聞的。這種數理系統能夠真實地反映陰陽五行學說及其對宇宙和諧性規律之認識，它對科技的發展，尤其是對中醫理論的進一步發展，對自然科學向整體觀邁進提供了一個堅實的數理依據，這一古老而又年輕的數理新概念定會吸引廣大數理學家探討研究的。
中醫學今後發展中，最有生命力的滲透學科當是模糊數學、控制論、系統論、協同學、突變論、泛系方法論等宏觀科學。
從上世紀60年代創立的模糊數學角度來看，象數思維是一種模糊思維。模糊思維的最大特點就是在一個並非完全熟悉的環境之中，進行並非有明確規定之目的的工作而能獲得成功的妙處所在。模糊數學在“文革”結束後傳入中國，中國的模糊數學家立即將其向中醫學滲透，構築了電腦中醫的模糊數學框架，使上世紀八十年代的電腦中醫風靡全國。出現了系統的電腦中醫教學診治系統和一系列電腦中醫軟體，最終因爲不能代替醫者的診治而受到了限制。爲什麽這麽快就能與中醫學交緣，這是因爲象數思維的概念完全是模糊概念，如乏力、納呆、頭暈、目眩、腰酸、耳鳴等。取象比類是一種模糊推理。中醫學的診斷如頭痛、脅痛、噎嗝、黃疸等是一種模糊診斷。中醫學的治療是一種模糊綜合評判。需要說明的有兩點，首先象數思維剛才講重定性、輕定量，在中醫學的治療上，也就是說在模糊綜合評判上，是不“模糊”的，是清楚的，是定量的。開方子中每味藥的量是明確的，而療效與量有直接的關係，這才是這種思維方式之所以有生命價值、有實用價值的意義所在。另一點是古代的這種思維方式在當今的現代社會中還是屢見不鮮的，比如在歌唱家的評比會上，每位評委的評判標準，思維模式，最後的綜合評判恰恰運用的是模糊綜合評判，可以講什麽都是“模糊”的，但最後的得分是明晰的，這才能有可比性，才能評出冠軍來。
模糊數學應用於電腦中醫以後，立即又與泛系理論進行交叉，出現了以粟載福等數學家將泛系理論、模糊數學應用於中醫學的辯證系統的研究，並初步將人工智慧技術吸收進來，出現了泛系一階智慧中醫辨證系統。對中醫學的數學化做了有益的探索。
就方法論而言，控制論的基本方法是類比和模擬，它已開始接近醫易形象整體思維中的“取象比類”的方法。這種方法在控制論中也叫“同構”。這種術語說明了不同事物形態的相同性，而未考慮內部結構的關係，因此，類比方法是在不同的現象中分離出共同的外部特徵。
根據系統論的觀點，中醫理論中處處有系統觀，並有許多不同的系統。應用系統論認識人的生命，主要有三個觀點：1．系統觀點：一切有機體都是一個整體；2．動態觀點：一切生命現象都處於積極的活動狀態；3．等級觀點：各種有機體都按照嚴格的等級組織起來。這與中醫學的基本觀點是相符的。中醫現代化的進程中，與中醫學關係最密切的還有協同學。它由德國哈肯等人創立。又稱協合學。它的研究內容是指探討在不同學科中，從無序到有序的變化規律，研究由很小系統組成的系統在宏觀結構發生質變時的變化規律。因此，它是一門橫斷學科，是介於多學科之間的一門邊緣學科。協同學以資訊理論、控制論、突變論爲基礎，採用統計學、動力學綜合方法，對許多學科中的共同點進行類比，建立一整套數學模型和處理方案。由於它廣泛研究許多學科的普遍規律，因此，協同學研究總結出來的多學科的共同特徵，必然反映了自然多種現象的內在聯繫。
突變論是法國數學家托姆於1972年提出的。此理論經過數學變換和物理學上的絕熱近似，可將臨界過程的複雜方程化爲標準方程，而標準方程又可按勢函數的形式進行分類。對於遵守同組方程的不同現象，它新的臨界變化過程以及形成的結構是很相似的，而方程函數在不同的學科中可代表不同的量，於是這些方程就可適用於不同的學科。
因此，運用突變理論可把極不相同的體系包括進來，從基本粒子到天體星雲，從生物到機械工程，甚至可包括社會現象等，都屬於協同學研究的範圍。這是因爲無序向有序的轉化的現象大量存在於各個學科之中，它的研究方法與中醫學中的應用類比方法是類似的。
以上所述是國外的與中醫學發展有關的數學理論，這樣的理論國內也有。上世紀七十年代，我國數學家吳學謀提出了泛系理論。他與傳統的數學方法、系統方法、普通系統理論及模糊數學的研究都不同，它側重研究事物機理中的關係轉化與泛對稱，特別是以數學角度研究與泛對稱概念相聯繫的一些基本關係。它是一種新的交叉學科、橫斷學科。泛系理論與中醫學進行了交叉，出現了泛系中醫學，對中醫學的現代化進行了有益的嘗試，對中醫學的數學化進行了有益的探索，出現了中醫數學化的很好的苗頭，引起了國內外有關專家的重視。
當研究複雜的大系統特性時，精確數學對其顯得有很大的局限性。其體系越複雜，在經典數學上表現的精確性越差，而模糊性越大。大系統中的複雜性與精確性兩者不能同時測準，類似海森堡測不準原理。數學家認爲，事物越複雜，它要用的數學理論就越高深，越抽象，越是抽象的數學工具越是適用於研究分析實際上十分複雜的事物。從長遠的觀點上看問題，越是抽象的數學理論，其應用前景越廣闊。如果現有的數學不足以描述複雜的研究物件，就應該發展出新的數學理論來。數學向中醫學的滲透，給數學提出了更高的要求。數學方法的引進，將使中醫學日益擺脫單純對生命表現進行現象描述的階段，使之從定性研究轉向定量研究。必將把中醫學推到一個嶄新的高度，使之出現新的突破。中醫學需要與數學進行廣泛的交緣，出現新的交叉學科、橫斷學科，這才能帶動中醫學的前進，反過來促進數學的發展與提高。
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